從科學(xué)的觀點(diǎn)來看，臨床試驗(yàn)中有足夠樣本含量的隨機(jī)化、對(duì)照、盲法臨床試驗(yàn)是最理想的研究設(shè)計(jì)。不采用隨機(jī)化和盲法設(shè)計(jì)，當(dāng)臨床醫(yī)生對(duì)某種療法偏愛或厭惡時(shí)，會(huì)有意無意地影響試驗(yàn)效應(yīng)的判定，甚至剔除某些對(duì)象或改變對(duì)象處理安排，給試驗(yàn)帶來偏倚，難以保證結(jié)果的可靠性。目前臨床試驗(yàn)中最多采用的是多中心、隨機(jī)、對(duì)照、平行、雙盲試驗(yàn)。隨機(jī)化保證了研究對(duì)象有相同的機(jī)會(huì)進(jìn)入處理組或?qū)φ战M，但并不是所有的隨機(jī)化方案都是等效的。有些研究人員自稱的隨機(jī)方案其實(shí)并不是真正的隨機(jī)，不能有效地控制偏倚。一些時(shí)有報(bào)道使用的交替分配、表格號(hào)碼（奇或偶）或出生日期等分配方法，貌似隨機(jī)，可能并未真正隨機(jī)。這些方法會(huì)潛在影響分配決定，因?yàn)樨?fù)責(zé)分配病人的調(diào)研人員可能會(huì)事先知道下一個(gè)處理是什么，從而決定病人是否進(jìn)入研究或根據(jù)自己對(duì)處理的偏好來分配病人；另外，這樣的分配有時(shí)還會(huì)和病人自身的某些規(guī)律暗合，因而這些都不是真正的隨機(jī)方案。洗牌、拋硬幣等方法盡管是隨機(jī)的，但不能檢查或重復(fù)。使用隨機(jī)數(shù)字表、隨機(jī)排列表是很好的方法，因?yàn)楸碇械臄?shù)字是經(jīng)過隨機(jī)產(chǎn)生后定下來的，因此可以重復(fù)，但較為麻煩，對(duì)于樣本量較大的臨床試驗(yàn)，也很費(fèi)時(shí)。在目前計(jì)算機(jī)應(yīng)用非常普及的情況下，用統(tǒng)計(jì)軟件中的隨機(jī)化功能，事先給出種子數(shù)，進(jìn)行隨機(jī)化，既簡單，又可重復(fù)，符合隨機(jī)化要求，應(yīng)予提倡。本文介紹用SAS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)臨床試驗(yàn)隨機(jī)化的方法，并兼論隨機(jī)化試驗(yàn)的盲法及倫理問題。

1   簡單隨機(jī)化
    可采用SAS系統(tǒng)的PROC PLAN SEED=n過程或UNIFORM(n)函數(shù)來實(shí)現(xiàn)。
    例1:對(duì)120例病人隨機(jī)分成兩個(gè)等比例組，使每組為120例。
1.1   用PROC PLAN過程進(jìn)行隨機(jī)化   用PROC PLAN過程實(shí)現(xiàn)兩組等比例隨機(jī)化的SAS程序見程序1。

程序1 用PROC PLAN過程實(shí)現(xiàn)兩組等比例隨機(jī)化的SAS程序：

PROC PLAN SEED=210002;
     FACTORS  n=240; OUTPUT  OUT=aaa;
DATA bbb; SET aaa; number=_n_;
     IF n<=120  THEN  group='A';ELSE group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number group;
RUN;

    程序1所列程序先在PROC PLAN語句中給定種子數(shù)SEED，本例為210002，通過FACTORS產(chǎn)生1~240之間隨機(jī)排列的數(shù)列，并將結(jié)果輸出至aaa數(shù)據(jù)集中，然后用條件語句產(chǎn)生以n為條件的分組結(jié)果A和B。用PROC PRINT語句輸出VAR后指定的變量值結(jié)果，本例的number和group分別對(duì)應(yīng)為序號(hào)1~240和組別A、B。事實(shí)上，通過改動(dòng)上述的IF、THEN、ELSE條件語句可很容易實(shí)現(xiàn)非等比例或多組的隨機(jī)化。

1.2   用UNIFORM函數(shù)進(jìn)行隨機(jī)化   用UNIFORM隨機(jī)化函數(shù)實(shí)現(xiàn)兩組等比例隨機(jī)化的SAS程序見程序2。

程序2 用UNIFORM函數(shù)實(shí)現(xiàn)兩組等比例隨機(jī)化的SAS程序：

DATA ccc;
DO  number=1  to  240;
    r=UNIFORM(210002);OUTPUT;
END;
PROC RANK  data=ccc  OUT=ddd;
     RANKS r_rank; VAR r;
DATA eee; SET ddd;
     IF r_rank<=120  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number group;
RUN;

    程序2程序中語句r=UNIFORM(210002)根據(jù)DO循環(huán)確定的次數(shù)產(chǎn)生240個(gè)0至1之間均勻分布的偽隨機(jī)數(shù)，用PROC RANK過程求出各數(shù)對(duì)應(yīng)的秩次，再用條件語句產(chǎn)生以秩次為條件的分組結(jié)果A和B。

2 區(qū)組隨機(jī)化
    區(qū)組隨機(jī)化（block randomization），也叫均衡隨機(jī)化、偽隨機(jī)化或限制性隨機(jī)化。它和簡單隨機(jī)化（simple randomization）相比，可以確保整個(gè)試驗(yàn)期間進(jìn)入每一組的對(duì)象數(shù)基本相等。這樣做不僅提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)效率，而且保證了分配率不存在時(shí)間趨勢(shì)，即使因?yàn)槟撤N原因病人預(yù)后存在時(shí)間趨勢(shì)，也能將偏倚減少到最小。因而區(qū)組隨機(jī)化是理想的隨機(jī)化方法。
    區(qū)組隨機(jī)化要先確定區(qū)組中對(duì)象的數(shù)目，即區(qū)組長度(block length)，然后將對(duì)象在區(qū)組內(nèi)按事先確定的分配比例進(jìn)行隨機(jī)分配。例如，某試驗(yàn)欲分為兩個(gè)例數(shù)相等的組，只要保證每一區(qū)組中兩組例數(shù)各占一半，則整個(gè)試驗(yàn)必然能保證兩組例數(shù)相等。區(qū)組長度一般取4-10為好。
    例2：對(duì)240例病人按區(qū)組隨機(jī)化方法分成兩個(gè)等比例組，使每組為120例。

2.1  用PROC RANK過程進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化  程序3列出了用PROC RANK過程實(shí)現(xiàn)兩組等比例分配區(qū)組隨機(jī)化的SAS程序。

程序3 用PROC RANK過程實(shí)現(xiàn)區(qū)組等比例隨機(jī)化的SAS程序：

PROC PLAN SEED=210002;
     FACTORS  block=40  length=6; OUTPUT  OUT=fff;
DATA ggg; SET fff; number=_n_;
     IF  length <=3  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR  number  group;
RUN;

    本例結(jié)果達(dá)到對(duì)240例病人的等比例隨機(jī)化分組，區(qū)組長度取6，分為40個(gè)區(qū)組，可保證每6個(gè)病人中有3例分在試驗(yàn)組，3例分在對(duì)照組。
2.2   用UNIFORM函數(shù)進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化  用UNIFORM隨機(jī)化函數(shù)實(shí)現(xiàn)兩組等比例區(qū)組隨機(jī)化的SAS程序見程序4。

程序4  用UNIFORM隨機(jī)化函數(shù)實(shí)現(xiàn)區(qū)組等比例隨機(jī)化的SAS程序：

DATA hhh;
DO  block=1 to 40; DO length=1 to 6;
    r=UNIFORM(210002); OUTPUT;
END;END;
DATA  iii;  SET hhh; number=_n_;
PROC RANK OUT = jjj;
     RANKS r_rank; VAR r;
     BY block;
DATA kkk; SET lll;
     IF r_rank <=3  THEN  group='A';
     ELSE  group='B';
PROC PRINT NOOBS;
     VAR number group;
RUN;

    區(qū)組隨機(jī)化能確保在試驗(yàn)的任何階段基本保持一致的分配比例，不會(huì)有大的偏離，但簡單隨機(jī)化則不然。從表1列出的每60例病人的分配結(jié)果容易看出兩組的比例在不同的編碼段相差較為明顯，尤其以UNIFORM函數(shù)法結(jié)果的平衡性更差。

表1 兩種簡單隨機(jī)化方法不同編碼段的隨機(jī)化分配情況
               PROC PLAN 法         UNIFORM函數(shù)法              
  編碼范圍      A組：B組              A組：B組
   1-60          23：37                21：39
   61-120        32：28                27：33
   121-180       33：27                42：18
   181-240       32：28                30：30 

3 分層區(qū)組隨機(jī)化
    在多中心試驗(yàn)中，區(qū)組隨機(jī)化可以按中心分層進(jìn)行，又稱為分層的區(qū)組隨機(jī)化。目前臨床試驗(yàn)中普遍推薦使用該方法。實(shí)現(xiàn)該種隨機(jī)化的方法是在程序3區(qū)組隨機(jī)化SAS程序的基礎(chǔ)上增加一個(gè)分層因素即可。例如，對(duì)240例進(jìn)行4個(gè)中心（分層）的區(qū)組隨機(jī)化，可使用以下語句：
    FACTORS center=4  block=10  length=6;
    也可以在程序4區(qū)組隨機(jī)化SAS程序基礎(chǔ)上增加一個(gè)分層因素實(shí)現(xiàn)分層區(qū)組隨機(jī)化。

4  隨機(jī)化的其他幾種情形
4.1   按多個(gè)因素分層的區(qū)組隨機(jī)化  臨床試驗(yàn)中有時(shí)分層的因素可能不止1個(gè)，例如在某抗生素的臨床試驗(yàn)中，除了按中心進(jìn)行分層外，還要求按病種分為呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染兩層，此時(shí)可進(jìn)行兩次按中心分層的區(qū)組隨機(jī)化，兩次取不同的種子數(shù)。
4.2   各中心例數(shù)不等的分層區(qū)組隨機(jī)化  實(shí)際中醫(yī)院承擔(dān)的例數(shù)可能不同，可按不同的醫(yī)院分別進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化，分別給定種子數(shù)。
4.3   隨機(jī)化確定各中心接收的編碼分段  先將若干個(gè)參加醫(yī)院按一定順序排列，然后采用SAS系統(tǒng)中的隨機(jī)函數(shù)UNIFORM(n)產(chǎn)生相應(yīng)的隨機(jī)數(shù)，對(duì)該隨機(jī)數(shù)由小到大排序，以秩次號(hào)作為選取各醫(yī)院對(duì)應(yīng)的分段號(hào)的依據(jù)。表2列出某次臨床試驗(yàn)的H1、H2、H3、H4四家醫(yī)院隨機(jī)化編號(hào)結(jié)果。

表2  各醫(yī)院隨機(jī)化編號(hào)結(jié)果

  醫(yī)院名稱    編碼分配    醫(yī)院編號(hào)
     H1        121-180       3
     H2        181-240       4
     H3        1-60          1
     H4        61-120        2

4.4  確定藥物編碼的隨機(jī)化  用SAS系統(tǒng)中的隨機(jī)函數(shù)UNIFORM(n)分別產(chǎn)生試驗(yàn)組和對(duì)照組的隨機(jī)數(shù)，如試驗(yàn)組隨機(jī)數(shù)大于對(duì)照組隨機(jī)數(shù)，則試驗(yàn)組以A作為代碼，對(duì)照組以B作為代碼，否則試驗(yàn)組為B，對(duì)照組為A。

5   盲法運(yùn)用于隨機(jī)化試驗(yàn)的必要性
    在任何臨床試驗(yàn)中，偏倚都是一個(gè)主要的問題，偏倚可產(chǎn)生于臨床試驗(yàn)從研究的設(shè)計(jì)到資料的分析和解釋的任何階段。隨機(jī)化臨床試驗(yàn)中控制偏倚的常用方法是采用盲法（blinding）。盲法可以用在隨機(jī)化過程、處理的管理以及結(jié)局的確定、分類和評(píng)價(jià)上。
    隨機(jī)化一定要配合使用盲法才能真正地減少偏倚。研究人員、效應(yīng)評(píng)定人員和研究對(duì)象必須猜不出下一個(gè)是哪種處理。有若干種方法可以使研究人員、臨床醫(yī)生和研究對(duì)象不知道處理分配的隨機(jī)方法，目前隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中最多用的是，將藥物事先包裝好，編上號(hào)，連續(xù)地按號(hào)碼給病人用藥。
    只有研究對(duì)象不知道處理分配時(shí)稱為單盲；研究對(duì)象和研究人員都不知道處理分配時(shí)稱為雙盲；因?yàn)檠芯咳藛T和研究對(duì)象對(duì)于試驗(yàn)可能都會(huì)有強(qiáng)烈的愿望或偏見，如果不采取預(yù)防措施，很容易產(chǎn)生偏倚。
    研究對(duì)象不清楚處理分配是非常必要的，尤其是當(dāng)對(duì)象知道了自己用的是何種方法會(huì)失去信心而不依從乃至想退出研究，盲法就更為需要。研究人員不清楚處理分配也很重要，如知道了病人用的是可能不太有效的療法，研究人員可能會(huì)采取一些補(bǔ)償性的措施從而破壞了研究。
    研究對(duì)象和效應(yīng)評(píng)定者不知道結(jié)局至關(guān)重要，特別是當(dāng)結(jié)局是主觀指標(biāo)時(shí)。但在有些情況下，結(jié)局的盲法是不可能的（如死亡）。知道了預(yù)期結(jié)局的對(duì)象比不知道的對(duì)象傾向于報(bào)告支持預(yù)期結(jié)局的信息；對(duì)試驗(yàn)結(jié)論有偏見的效應(yīng)評(píng)定者會(huì)傾向于診斷出模棱兩可的癥狀和情況，以使結(jié)局符合他們對(duì)新方法的期望。
    一些具體的盲法技術(shù)如處理編碼、雙盲雙模擬技術(shù)、膠囊技術(shù)、藥品的包裝技術(shù)、應(yīng)急信件、揭盲等可參考有關(guān)的文獻(xiàn)介紹。
    當(dāng)然，在有些試驗(yàn)，并不是所有的盲法都能做到。例如，比較手術(shù)療法和藥物療法，外科醫(yī)生和病人不知道處理是不可能的。這種情況下，使效應(yīng)評(píng)定者不知道處理是最適當(dāng)?shù)霓k法。

6   關(guān)于盲法隨機(jī)化試驗(yàn)的倫理道德問題
    好的隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)?zāi)艿贸隹茖W(xué)、可靠、有用且可重復(fù)的結(jié)果。在對(duì)處理的選擇存在不同意見或出現(xiàn)爭執(zhí)時(shí)，一項(xiàng)實(shí)施與分析解釋得比較好的隨機(jī)化對(duì)照臨床試驗(yàn)有助于公平確定哪種處理最好。從這種意義上講，不用隨機(jī)化臨床試驗(yàn)來解決重要的醫(yī)學(xué)問題才是不道德的。總之，進(jìn)行隨機(jī)化臨床試驗(yàn)前，要認(rèn)真考慮倫理道德問題。有很多需要做而沒有做的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，就是因?yàn)橛凶C據(jù)說明存在倫理道德問題，這些證據(jù)往往包括臨床印象、無說服力的小型研究或僅僅是存在偏倚等。換句話說，對(duì)倫理道德的考慮給不做隨機(jī)化臨床試驗(yàn)提供了正當(dāng)理由，而不做隨機(jī)化臨床試驗(yàn)的行為恰恰是不道德的。