透皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery system,TDDS）一般指應(yīng)用黏合劑的皮膚貼片型的透皮給藥新制劑。新型的透皮給藥制劑是通過(guò)適當(dāng)?shù)膭┬驮O(shè)計(jì)，采用控釋手段，使藥物經(jīng)皮膚恒速、持久地進(jìn)入體循環(huán)的一種新的給藥技術(shù)。具有三大優(yōu)點(diǎn)：藥物不受肝臟和胃腸道的“首過(guò)效應(yīng)”的影響；可以長(zhǎng)時(shí)間按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，血藥濃度保持恒定；使用方便，具有釋放藥物的可撤性，尤其適用于老人、孩子和不能口服藥物的患者［1］。透皮吸收劑型充分體現(xiàn)了中醫(yī)內(nèi)病外治的治療原則，也是實(shí)現(xiàn)中藥劑型現(xiàn)代化的一個(gè)重要的發(fā)展方向。

1 促透劑技術(shù)的發(fā)展

化學(xué)促滲法［4］主要是選擇各種滲透促進(jìn)劑改善皮膚的滲透性。滲透促進(jìn)劑（penetration enhancer,absorption promoter）是指所有能增加藥物透皮速度或藥物透皮量而對(duì)皮膚不造成嚴(yán)重刺激和損害的物質(zhì)。透皮促進(jìn)劑必須具有良好的生物相容性，即對(duì)皮膚及人體無(wú)毒、無(wú)刺激性、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)及無(wú)藥理作用；與藥物及其他附加劑的相容性，包括不產(chǎn)生物理化學(xué)作用、不影響藥物活性并與藥物性質(zhì)相匹配；應(yīng)用時(shí)能很快起作用，但去除后不影響皮膚的正常生理功能；不引起體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和水分的損失；無(wú)色、無(wú)臭；在促滲效果上，應(yīng)具有起效快，作用時(shí)間可預(yù)測(cè)，適合于多種藥物，但在具體某一制劑中又有專(zhuān)一性等特點(diǎn)。在生理上可接受的理想透皮促進(jìn)劑，應(yīng)該與透皮體系和諧共存并且互補(bǔ)［2］。然而迄今為止，還沒(méi)有一種促進(jìn)劑能夠完全的滿足條件，目前應(yīng)用的滲透促進(jìn)劑都各自具有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，較為常用的促透劑主要有以下幾種類(lèi)型：

1.1 吸水保濕類(lèi) 如角質(zhì)保濕劑尿素、吡咯酮類(lèi)衍生物。其作用機(jī)理是增加皮膚角質(zhì)層的水化作用增加細(xì)胞間雙層膜的流動(dòng)或無(wú)序性，因此能增加親水性和親脂性化合物的滲透。

1.2 有機(jī)溶劑類(lèi) 如乙醇、丙二醇（PG）、二甲基亞砜、酯類(lèi)等。有機(jī)溶劑促透劑的促透機(jī)理各異，而且分別對(duì)某些藥物具有促透作用。醇類(lèi)促透劑能增強(qiáng)藥物經(jīng)磷脂途徑的滲透，因其一方面可作為藥物的溶劑，增加藥物的溶解性，另一方面能夠萃取部分磷脂。丙二醇對(duì)親脂性藥物的促透作用較好。

1.3 有機(jī)酸、脂肪醇類(lèi) 如油酸、亞油酸、月桂醇等。主要通過(guò)增加細(xì)胞間磷脂的流動(dòng)性來(lái)實(shí)現(xiàn)促透作用。劉輝等研究了幾種不同的促滲劑對(duì)奧沙普秦經(jīng)皮滲透作用的影響。其結(jié)果顯示油酸的促進(jìn)作用最強(qiáng)，同時(shí)，研究結(jié)果也表明混合的促進(jìn)劑的促滲效果均比單一時(shí)有不同程度的提高［3］。

1.4 表面活性劑 如吐溫、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸鈉等。表面活性劑具有維持藥物釋放和促進(jìn)滲透的作用，通常的作用是增加藥物的溶解性及賦予膠黏劑水可洗去性，使用后能夠保持皮膚的清潔。離子型的表面活性劑的促透作用好于非離子型表面活性劑，但對(duì)皮膚刺激性和損傷較大，不易被人接受。

1.5 香精油及萜烯類(lèi) 如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹(shù)腦等［4］。萜類(lèi)的促透作用主要來(lái)源于對(duì)角質(zhì)層細(xì)胞間的磷脂排列的擾亂，但所造成的磷脂排列的擾亂是可恢復(fù)性的。由于具有低的系統(tǒng)毒性、高促透性和低用量（1%～5%）以及對(duì)皮膚的刺激性小的特點(diǎn)，因此，萜烯是一類(lèi)很有前途的透皮給藥促進(jìn)劑，對(duì)大量的親水性和親脂性藥物都具有促透作用。其中應(yīng)用最普遍的是薄荷醇，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的通用的安全促滲劑。

1.6 氮酮（Azone）及其同系物［5］ 如1十二烷基氮雜唑２酮。該類(lèi)物質(zhì)的促透機(jī)理被認(rèn)為是氮酮能夠協(xié)同進(jìn)入細(xì)胞間的磷脂層中，通過(guò)氫鍵影響磷脂的頭基排列，從而形成通道。而且，氮酮和丙二醇的適當(dāng)組合能夠促進(jìn)親脂性藥物的滲透。

1.7 聚合物類(lèi)［6］ 如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物。由于其分子量大，除角質(zhì)層以外，幾乎不能滲透到其他的皮膚組織中，因此，使用聚合物作為促滲劑可以避免一些不必要的副作用。

1.8 脂質(zhì)體［7］ 如大豆或蛋黃磷脂酰膽堿。脂質(zhì)體作為有效的載體已得到共識(shí)，并得到了大力的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用?，F(xiàn)已有幾種不同的脂質(zhì)體的經(jīng)皮吸收制劑被開(kāi)發(fā)出來(lái)。藥物的傳遞能力與磷脂滲入皮膚的能力有關(guān)。透皮制劑中的磷脂能夠滲透到皮膚的深層，并與皮膚中的磷脂相互作用促進(jìn)藥物的吸收。

值得注意的是，透皮促進(jìn)劑配合使用具有協(xié)同作用。即減少促進(jìn)劑的使用量，降低不必要的毒副作用，可使主藥的用量減少而治療效果不減甚至有所增強(qiáng)。楊唐玉等［8］通過(guò)對(duì)不同濃度的氮銅Azone和薄荷腦對(duì)阿司匹林透皮吸收的影響，結(jié)果表明1%的Azone加1%的薄荷腦作為吸收促進(jìn)劑對(duì)阿司匹林的吸收最好。高玉升等［9］的研究也表明多元促進(jìn)劑的使用較單一使用效果好。

2 對(duì)大分子藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物

藥物的經(jīng)皮滲透性，在很大程度上受到藥物理化性質(zhì)，如分子量、溶點(diǎn)、脂/水分配系數(shù)及熱力學(xué)活度等的影響。近年來(lái)對(duì)TDDS的關(guān)注，一些滲透劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用以及一些物理的促滲方法研究與應(yīng)用，大大促進(jìn)了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的發(fā)展。但對(duì)于很多藥物來(lái)說(shuō)，由于其自身理化性質(zhì)的局限性，經(jīng)皮給藥不能達(dá)到理想的治療目的，在一定程度上限制了經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。

通過(guò)對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)修飾制備前藥，可以改變這些藥物的某些理化性質(zhì)，如引入極性基團(tuán)可以提高藥物在水中的溶解度；引入疏水基團(tuán)可以提高藥物的脂溶性。由于皮膚內(nèi)存在許多非特異性酶，這些酶可以對(duì)進(jìn)入皮膚的前藥進(jìn)行代謝，因此可以通過(guò)前藥設(shè)計(jì)，改變?cè)幍哪承├砘再|(zhì)，使藥物能夠順利的通過(guò)角質(zhì)層，同時(shí)，前藥部分被皮膚內(nèi)的酶降解，使其恢復(fù)具有生理活性的原藥結(jié)構(gòu)，經(jīng)毛細(xì)血管吸收后進(jìn)入體循環(huán)。

從目前的研究情況來(lái)看，在前藥設(shè)計(jì)中常用的修飾［10］有烷酰氧甲基（CH2OOCR）、烷基、胺、醇、羥酸的?；龋瑢?duì)于一些極性和低脂溶性的藥物，在大多數(shù)情況下，隨著烷鏈長(zhǎng)度的增加，脂溶性增強(qiáng)。皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)蛋白質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)對(duì)前體藥物的親水性和親脂性都有特殊的要求，因此，除脂溶性外前藥的水溶性也是重要的影響因素。

3 應(yīng)用大分子載體促進(jìn)吸收，并采用合適的包封材料及包封技術(shù)

透皮給藥體系藥物載體材料主要分為三大類(lèi)：無(wú)機(jī)物、有機(jī)物及天然產(chǎn)物。通常藥物載體都是天然或合成的有機(jī)聚合物高分子材料。為了提高藥物的穿透性及穩(wěn)定性等，國(guó)內(nèi)外對(duì)脂質(zhì)體、傳遞體、高分子智能型水凝膠、表面活性劑、環(huán)糊精及其衍生物等新型頭皮吸收藥物載體進(jìn)行了研究［11］。

新型的脂質(zhì)體不僅具有一般脂質(zhì)體的特性外，還具有高效性、安全性和對(duì)皮膚的靶向作用。但完整的脂質(zhì)體通過(guò)皮膚角質(zhì)層的可能性很小，因此可能是改變皮膚用藥的新途徑。郭健新等［12］研究柔性納米脂質(zhì)體對(duì)環(huán)孢素經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用與普通納米的脂質(zhì)體及含有表面活性劑的納米脂質(zhì)體進(jìn)行的比較，結(jié)果顯示以柔性納米脂質(zhì)體作為載體的促滲作用較好。傳遞體的主要組成是磷脂酰膽堿、表面活性劑和適量的醇，其中表面活性劑使傳遞體形成高曲度結(jié)構(gòu)，因而使得傳遞體在外力或角質(zhì)層水合產(chǎn)生的滲透壓作用下易發(fā)生形變，穿過(guò)比其自身直徑小很多的孔道［13］。高分子智能型水凝膠是一類(lèi)自身對(duì)外界環(huán)境的細(xì)微變化產(chǎn)生相應(yīng)的物理結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)變化。利用這一特性可以設(shè)計(jì)出多種類(lèi)型的智能化藥物［14］。水溶性環(huán)糊精可以提高親水性藥物在水相中的溶解度，促進(jìn)藥物的釋放。因?yàn)閷?duì)于水溶性藥物而言，角質(zhì)層是影響藥物吸收的主要因素。例如采用具有表面活性劑的烷基化環(huán)糊精可以促進(jìn)水溶性藥物的透皮吸收。而且以環(huán)糊精及其衍生物作為藥物包裹材料制成的納米藥粒具有長(zhǎng)效、控釋、靶向、提高藥物穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)［15］。

4 透皮吸收促進(jìn)劑技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用前景

現(xiàn)代藥物制劑正在向“五效”（即高效、穩(wěn)效、速效、專(zhuān)效和長(zhǎng)效）和“三小”（即毒性小、副作用小和劑量?。┮约?#8220;五方便”（即生產(chǎn)、應(yīng)用、攜帶、儲(chǔ)存和運(yùn)輸方便）方向發(fā)展，藥物新劑型、新系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)成為全世界醫(yī)藥領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)，藥物劑型水平的提高通常會(huì)帶來(lái)可觀的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，因此都在投巨資、人力進(jìn)行藥物新劑型的研究和開(kāi)發(fā)，以占據(jù)新藥新市場(chǎng)，獲得巨大的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。把現(xiàn)代新技術(shù)用于中藥透皮吸收制劑的開(kāi)發(fā)，將使中藥及中醫(yī)學(xué)得到更廣闊的發(fā)展?，F(xiàn)代透皮制劑新技術(shù)及新輔料在開(kāi)發(fā)中藥新型透皮制劑方面具有很大的應(yīng)用前景，尤其是適合于中藥特點(diǎn)的具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的透皮吸收新技術(shù)及新輔料的大力開(kāi)發(fā)對(duì)于中藥制劑現(xiàn)代化，中藥走進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)是致關(guān)重要的。

中藥透皮吸收的關(guān)鍵是要有良好的透皮吸收促進(jìn)劑，現(xiàn)階段中藥透皮吸收的促進(jìn)劑的研究多參照化學(xué)藥物制劑的研究手段，結(jié)果表明，用于化學(xué)藥物透皮吸收的促進(jìn)劑對(duì)中藥制劑也適用，如上述的氮酮、二甲基亞砜、油酸等。張麗鋒等研究不同促滲劑對(duì)復(fù)方黃芩巴布劑透皮吸收的影響。結(jié)果采用以油酸∶丙二醇∶氮酮=2∶2∶1的混合透皮促進(jìn)劑促滲作用最強(qiáng)。結(jié)論：采用混合促滲劑對(duì)復(fù)方黃芩巴布劑中黃芩苷的經(jīng)皮滲透有較好的促進(jìn)作用［16］。

由于大多數(shù)藥物不具備足夠的皮膚滲透性，因此必須使用合適的透皮吸收促進(jìn)劑或透皮吸收促進(jìn)方法來(lái)提高藥物的皮膚滲透性。根據(jù)大量資料，統(tǒng)計(jì)結(jié)果，中藥用于祛斑療效達(dá)67%以上，肯定了中藥?kù)畎叩男Ч５壳皩?duì)中藥透皮規(guī)律的研究還剛剛起步。中藥穴位敷貼透皮療法在臨床上應(yīng)用日益廣泛，在治療心血管、呼吸和胃腸道系統(tǒng)等疾病中均取得了良好療效。發(fā)掘新的透皮吸收促進(jìn)劑和透皮吸收促進(jìn)方法，以及將透皮吸收促進(jìn)劑和促透方法合理地聯(lián)合應(yīng)用是研制透皮吸收制劑必須解決的課題。今后各制藥公司還會(huì)發(fā)現(xiàn)許多新藥來(lái)進(jìn)一步完善TDD。由于TDD的劑量靈活性，服用便利性等許多優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越多的患者接受了這種給藥方法［17］。

總之，透皮給藥系統(tǒng)是一類(lèi)新型的給藥系統(tǒng)，隨著研究的逐漸深入，將會(huì)開(kāi)發(fā)出更多的新技術(shù)與新方法，也必將有越來(lái)越多的透皮給藥系統(tǒng)用于臨床。

【參考文獻(xiàn)】