合成生物學(xué)指引我們向何方？

文/奇 云

合成生物學(xué)（Synthetic biology）真正進(jìn)入大眾視野，緣于2010年首個(gè)人造單細(xì)胞生物“辛西婭”（Synthia）的誕生。這是第一個(gè)由人類合成并能自我復(fù)制的新物種，它在給公眾帶來驚嘆和恐慌的同時(shí)，也讓合成生物學(xué)迅速成為媒體和公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。

后基因組時(shí)代生命科學(xué)研究的新領(lǐng)域

合成生物學(xué)是一門建立在系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科基礎(chǔ)之上，并以基因組技術(shù)為核心的現(xiàn)代生物科學(xué)。雖然“合成生物學(xué)”一詞1911年就在著名科學(xué)刊物《科學(xué)》（Science）和《柳葉刀》（The Lancet）等雜志上出現(xiàn)過，但許多學(xué)者認(rèn)為，合成生物學(xué)成為一門真正的學(xué)科始于2000年。比起當(dāng)前的轉(zhuǎn)基因、基因工程等技術(shù)，合成生物學(xué)的研究更前衛(wèi)，代表了下一代生物技術(shù)。

繼系統(tǒng)生物學(xué)之后，生物學(xué)研究思想在“分析”趨于“綜合”、“局部”走向“整體”的認(rèn)識(shí)基礎(chǔ)上，上升至復(fù)雜生命體系“合成、構(gòu)建”的更高層次；也是繼以“原位改造與優(yōu)化”為目的的基因工程技術(shù)和以“數(shù)據(jù)獲取與分析”為基礎(chǔ)的基因組技術(shù)之后，生物技術(shù)上升至以工程化“模型設(shè)計(jì)與模塊制造”為導(dǎo)向的更高臺(tái)階。

進(jìn)入后基因組時(shí)代以后，集成系統(tǒng)生物學(xué)思想的合成生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，它綜合了生物化學(xué)、生物物理和生物信息等技術(shù)，利用基因和基因組的基本要素及其組合，設(shè)計(jì)、改造、重構(gòu)或是創(chuàng)造生物分子、生物體部件、生物反應(yīng)系統(tǒng)、代謝途徑與網(wǎng)絡(luò)乃至具有生命活力的生物個(gè)體。

雖然合成生物學(xué)的基礎(chǔ)就是以基因組技術(shù)為核心的生物技術(shù)，類似傳統(tǒng)生物技術(shù)的工程化；但是，它并不局限于傳統(tǒng)生物技術(shù)那種對(duì)基因理性組合的模擬，而是一種能從頭合成復(fù)雜生命的可驗(yàn)證技術(shù)。合成生物學(xué)與目前基因工程和生物技術(shù)方法的關(guān)鍵區(qū)別，就是其將工程設(shè)計(jì)和開發(fā)的方法應(yīng)用于生物技術(shù)。這種方法的實(shí)質(zhì)就是為了設(shè)計(jì)出滿足某些特性的產(chǎn)品，對(duì)每一個(gè)部件、裝置或系統(tǒng)的特性進(jìn)行規(guī)范。在構(gòu)建過程中，系統(tǒng)常常是利用標(biāo)準(zhǔn)的裝置建造的，而這些裝置則是由標(biāo)準(zhǔn)的部件制造的。標(biāo)準(zhǔn)的部件和裝置具有復(fù)雜系統(tǒng)建造所需的全部特征。因此，合成生物學(xué)含有三個(gè)基本要素：第一是采用從自然界分割出來的標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)元件，可被修飾、重組乃至創(chuàng)造的元件。第二，是依據(jù)基因組和系統(tǒng)生物學(xué)的知識(shí)進(jìn)行理性的重組、設(shè)計(jì)。第三，是采用現(xiàn)代生物技術(shù)和相關(guān)物理、化學(xué)技術(shù)，人工建造優(yōu)化的生物系統(tǒng)，乃至獲得新的生命（生物體）。合成生物學(xué)的發(fā)展主要涉及4個(gè)重要技術(shù)：首先是測(cè)序。有了測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，了解了原有系統(tǒng)才能更好地設(shè)計(jì)新的系統(tǒng)。第二步就是計(jì)算機(jī)模擬建模。了解了整個(gè)生命系統(tǒng)的構(gòu)成，對(duì)生命系統(tǒng)有一個(gè)系統(tǒng)認(rèn)識(shí)后，通過計(jì)算機(jī)模擬建模分析，編制科學(xué)家想要實(shí)現(xiàn)的新的生命體系。第三步就是從無到有獲得新的基因。最后是通過移植技術(shù)獲得新的生命細(xì)胞。合成生物學(xué)既是多學(xué)科的交叉綜合，又是充滿挑戰(zhàn)和機(jī)遇的創(chuàng)新研究。

合成生物學(xué)發(fā)展的誘人前景

合成生物學(xué)的進(jìn)展雖然還沒有出現(xiàn)像克隆羊“多莉”問世那樣轟動(dòng)的成果，但其長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響卻可能超越克隆技術(shù)。2004年，合成生物學(xué)被美國麻省理工學(xué)院出版的《技術(shù)評(píng)論》（Technology Review）雜志評(píng)為“將改變世界的10大新出現(xiàn)的技術(shù)”之一。2010年12月，美國《科學(xué)》雜志評(píng)出的十大科學(xué)突破，合成生物學(xué)排第2位。英國《自然》雜志盤點(diǎn)出2010年12件重大科學(xué)事件，合成生物學(xué)排第4位。此外，《科學(xué)美國人》的2010年十大科學(xué)新聞、《時(shí)代》周刊的十大醫(yī)學(xué)突破、《國際財(cái)經(jīng)日?qǐng)?bào)》的十大科學(xué)發(fā)現(xiàn)、我國《科技日?qǐng)?bào)》的國際十大科技新聞均包括合成生物學(xué)。2011年1月，《自然》雜志預(yù)測(cè)的“2011年13件重要發(fā)現(xiàn)及事件”中，也包括合成生物學(xué)。

合成生物學(xué)目前的發(fā)展態(tài)勢(shì)與計(jì)算機(jī)產(chǎn)業(yè)發(fā)展早期有許多相似之處，未來的影響可能會(huì)與計(jì)算機(jī)曾給人類社會(huì)帶來的影響相仿。由于仍處于發(fā)展早期，合成生物學(xué)的未來具體應(yīng)用領(lǐng)域尚難準(zhǔn)確預(yù)料。時(shí)下較為普遍的看法是，它在醫(yī)學(xué)、制藥、化工、能源、材料、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域會(huì)大有用武之地。

在能源領(lǐng)域，合成生物學(xué)可以用于生物燃油開發(fā)?？茖W(xué)家們正在利用生物技術(shù)與合成生物學(xué)工具解決生物燃油生產(chǎn)工藝過程中的一些問題，包括開發(fā)出人工合成細(xì)菌，讓它可以將糖類直接轉(zhuǎn)化成與目前使用的燃油兼容的生物燃油。研究證明，由13個(gè)酶組成的合成酶途徑，可以由具有高能量密度載體的淀粉及水在溫和的反應(yīng)條件下，高效低成本地生產(chǎn)氫氣。隨著技術(shù)發(fā)展及與燃料電池的集成，該技術(shù)也有望解決與氫氣的儲(chǔ)存、銷售相關(guān)難題，因而在汽車領(lǐng)域應(yīng)用潛力巨大。

在醫(yī)療和制藥領(lǐng)域，一些科學(xué)家正在嘗試用合成生物學(xué)手段開發(fā)新的藥物。合成生物學(xué)家們已經(jīng)制造出成千上萬種可編程的生物零件，一些基因部件可以被撮合到一起，執(zhí)行比較復(fù)雜的任務(wù)。相比于傳統(tǒng)的制造工序和原材料，生物零件預(yù)期具有巨大的優(yōu)勢(shì)。生物零件可以制造出任何能夠想象出來的醫(yī)學(xué)藥品，包括那些用傳統(tǒng)化學(xué)無法制造出來的或今天價(jià)格奇貴的藥品。例如，美國加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)工程系教授、勞倫斯國家實(shí)驗(yàn)室合成生物學(xué)中心主任凱瑟林(Keasling)利用來自細(xì)菌、酵母及植物(青蒿Artemisia annua)等進(jìn)行多種基因及代謝途徑的組裝、多基因的精密調(diào)控，改造后的菌株使青蒿素的前體物質(zhì)———青蒿酸的合成能力大大提高，從而可望以低成本生產(chǎn)抗瘧疾藥物，用于第三世界地區(qū)的疾病治療。為了盡快使研究成果產(chǎn)業(yè)化，他們還專門建立了新的公司，用合成生物學(xué)技術(shù)進(jìn)行抗瘧疾藥及生物能源的生產(chǎn)。由于在生物合成抗瘧疾藥物的突出成就，凱瑟林被美國《發(fā)現(xiàn)》（Discover）雜志評(píng)選為2006年度最有影響的科學(xué)家之一。還有一些科學(xué)家在嘗試制造可專門殺死癌細(xì)胞的微生物，這些微生物進(jìn)入人體后會(huì)找到并釋放藥物殺死癌細(xì)胞，完成任務(wù)后又能夠自身溶解。紫杉醇是一種強(qiáng)效抗癌藥物，化學(xué)合成法需要51個(gè)步驟。美國麻省理工學(xué)院（MIT）化工系格雷格里·斯特凡諾普洛斯（Gregory Stephanopoulos）研究組，利用大腸桿菌合成紫杉醇。他們將紫杉烯代謝途徑分成兩個(gè)模塊：一個(gè)是大腸桿菌自身生成的異戊烯焦磷酸的上游模塊，另一個(gè)是異源的下游萜類化合物形成模塊。用一種多變量模塊化的代謝途徑工程方法，通過調(diào)整模塊中各種基因元件的表達(dá)水平，減少中間物抑制物吲哚的累積，使得兩個(gè)模塊能很好平衡匹配，結(jié)果成功地使紫杉二烯（紫杉醇的前體物）的產(chǎn)量達(dá)加到1克/升，與改造前菌株制相比，提高了15 000倍！這種模塊化的途徑工程方法，為紫杉醇及萜類天然產(chǎn)物的大規(guī)模生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

有了合成生物學(xué)工程化的設(shè)計(jì)理念，同時(shí)利用標(biāo)準(zhǔn)化的生物零件，如各種蛋白質(zhì)編碼基因和啟動(dòng)子等，合成生物學(xué)工程師就可像電氣工程師設(shè)計(jì)電路一樣，設(shè)計(jì)各種各樣的基因線路，以實(shí)現(xiàn)各種特定的功能?；蚓€路是合成生物學(xué)的重要組成部分，這些研究不僅可更深入地了解生命的構(gòu)成方式和調(diào)控原理，還可設(shè)計(jì)具有所需功能的基因元件，進(jìn)而構(gòu)建合成生物系統(tǒng)。另外，基因線路的研究也是進(jìn)行生物分子計(jì)算的基礎(chǔ)。已設(shè)計(jì)并構(gòu)建成功的基因線路的數(shù)量相當(dāng)之多，并迅速增長(zhǎng)，其中包括用于細(xì)菌計(jì)算機(jī)和微量砷檢測(cè)等的基因線路。理論上講，可能設(shè)計(jì)出的基因線路種類之多是難以估量的。

多年來，美國私立科研機(jī)構(gòu)克雷格·文特爾研究所（John Craig Venter Institute，縮寫為：JCVI）的科學(xué)家一直在進(jìn)行合成基因組的工作。2007年，將蕈狀支原體的整個(gè)基因組分離為“裸露”的DNA 并將其移植到山羊支原體中，實(shí)現(xiàn)了在細(xì)菌中的基因組移植：將一種物種變?yōu)榱硪环N物種。2008年，在酵母中得到完全的化學(xué)合成、組裝、克隆的生殖支原體基因組，這是第一個(gè)人工合成的細(xì)菌基因組。2009年，為了進(jìn)一步利用酵母中的細(xì)菌基因組來構(gòu)建活的微生物細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了基因組從酵母到其他物種的高效轉(zhuǎn)移，打通了人工合成細(xì)胞的最后一步。2010年，他們報(bào)告了從數(shù)字化的基因組信息開始，設(shè)計(jì)、合成和組裝了一個(gè)具有1.08兆個(gè)堿基對(duì)的蕈狀支原體基因組，將其移植進(jìn)一個(gè)山羊支原體受體細(xì)胞，從而創(chuàng)造了一個(gè)僅由合成染色體控制的新的蕈狀支原體細(xì)胞。新細(xì)胞內(nèi)僅有的DNA具有預(yù)期設(shè)計(jì)合成的DNA序列的表型性質(zhì)，有連續(xù)自我復(fù)制的能力。文特爾等將新細(xì)胞命名為“辛西婭”。今后，在“辛西婭”的基礎(chǔ)上，“合成細(xì)胞”會(huì)進(jìn)一步進(jìn)行。在原有基因組基礎(chǔ)上，通過增加或減少基因組的組成，了解新“合成細(xì)胞”的功能，從而獲得組成生命的基本知識(shí)，為將來真正“自下而上”從頭設(shè)計(jì)生命奠定基礎(chǔ)。

當(dāng)前，合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用已經(jīng)初現(xiàn)端倪。2010年7月，美國的《研究與市場(chǎng)》預(yù)計(jì)，到2015年合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)將超過45億美元。2010年7月，埃克森美孚公司與文特爾的合成基因組公司簽訂了進(jìn)一步合作的協(xié)議，將投入6億美元進(jìn)行微藻生物燃料的研發(fā)。2010年12月，《工業(yè)生物技術(shù)》雜志刊登了排名前10位的風(fēng)險(xiǎn)投資支持的生物技術(shù)公司，其中大量的創(chuàng)投資金投資于生物燃料方面的合成生物學(xué)公司。美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)組織發(fā)表報(bào)告介紹合成生物學(xué)目前在化學(xué)品和醫(yī)藥中的應(yīng)用，涉及的產(chǎn)品包括：生物柴油、生物異戊二烯、生物丙烯酸、生物表面活性劑、生物己二酸、生物可降解塑料、西他列汀（Ⅱ型糖尿病用藥）等，其中多項(xiàng)技術(shù)獲得2010年美國總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎(jiǎng)。合成生物學(xué)的基礎(chǔ)研究催生了許多研發(fā)性的合成生物學(xué)公司，為合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展提供了很好的技術(shù)平臺(tái)，加快了產(chǎn)業(yè)化的進(jìn)程。目前，所研發(fā)的產(chǎn)品大都完成中試，有的已與大公司合作進(jìn)行工業(yè)化。據(jù)報(bào)道，美國兩家企業(yè)已開始使用人工細(xì)菌生產(chǎn)生物燃料，全球制藥巨頭賽諾菲－安萬特公司已經(jīng)獲準(zhǔn)使用合成生物學(xué)改造的啤酒酵母生產(chǎn)青蒿素。

由于合成生物學(xué)旨在改造生命和創(chuàng)造生命，打破了“自然”和“非自然”的界限，就必將在社會(huì)上引起有關(guān)倫理道德的困惑與爭(zhēng)論。在合成生物學(xué)發(fā)展的這幾年時(shí)間里，在各種科學(xué)刊物及學(xué)術(shù)會(huì)議上，有關(guān)合成生物學(xué)與生物安全、倫理道德的話題也是經(jīng)常討論的重要議題。

有關(guān)合成生物學(xué)的倫理爭(zhēng)議大多集中在兩種觀點(diǎn)上：一是合成生物學(xué)家人工制造自然界中沒有的生命，違背了上帝有關(guān)生命法則的旨意以及順應(yīng)自然發(fā)展規(guī)律的倫理；二是合成生物學(xué)家人工合成生命違背了尊重生命的倫理原則。首先，有關(guān)宗教倫理的爭(zhēng)論存在于許多學(xué)科中，而科學(xué)家們做合成生命研究的出發(fā)點(diǎn)是利用人造生命來造福人類，因而似乎沒有必要用嚴(yán)格的宗教倫理來要求生物學(xué)家。其次，尊重生命并不意味著我們對(duì)地球上任何生命形式都不能利用和改造。泛人類中心主義立場(chǎng)把尊重人的生命看成是最高的倫理原則，是倫理學(xué)的底線，即我們只能把人看成是目的而不是手段，不能把任何生命形式都看成是目的而不是手段。在生命科學(xué)研究中，采用這種觀點(diǎn)似乎更合理一些。

從理論上來說，用合成生物學(xué)可以制造出比目前人類已知的病毒和細(xì)菌更具毒性、更具傳染性、更具耐藥性的新品種，可能會(huì)對(duì)人類造成許多潛在危害。例如，合成生物體被有意或無意地排放到環(huán)境中后，可能因其具有嶄新的結(jié)構(gòu)而在自然選擇中獲得優(yōu)勢(shì)而無限增值，或與其他微生物發(fā)生相互作用造成合成基因污染自然界的基因庫。當(dāng)前，人們最大的擔(dān)憂在于：一旦合成生物學(xué)的方法趨于成熟并予以推廣，生物恐怖主義分子完全有能力制造出致命微生物，例如埃博拉病毒、天花病毒和一些目前人們擁有的藥物均無法消滅的的病毒。

合成生物學(xué)就因其利弊相兼而引起廣泛爭(zhēng)議。由美國彼得·哈特研究協(xié)會(huì)和伍德羅·威爾遜中心共同進(jìn)行的民意調(diào)查顯示，66％被調(diào)查者認(rèn)為，應(yīng)該推動(dòng)合成生物學(xué)的研究，但34％的人要求禁止這一學(xué)科，起碼不要在不了解其可能引起的不良后果時(shí)從事這方面的研究。在對(duì)合成生物學(xué)心存疑慮者中，27％的人擔(dān)心恐怖組織會(huì)利用研究成果發(fā)展生物武器；25％的人擔(dān)心合成生物學(xué)產(chǎn)生的人造生命會(huì)破壞倫理道德；23％的人擔(dān)心這些研究會(huì)對(duì)人們健康產(chǎn)生負(fù)面影響；13％的人擔(dān)心環(huán)境會(huì)因此受到破壞。調(diào)查還發(fā)現(xiàn)，一半以上的被調(diào)查者希望美國政府制定嚴(yán)格措施，以規(guī)范合成生物學(xué)研究。

2010年5月27日，美國眾議院能源和商務(wù)委員會(huì)專門就合成生物學(xué)舉行了聽證會(huì)。聽證會(huì)最終得出的結(jié)論是，合成生物學(xué)技術(shù)目前還不會(huì)引起環(huán)境、安全及倫理方面的擔(dān)憂，但需要關(guān)注其發(fā)展。參與聽證的科學(xué)家認(rèn)為，如果提供良好的監(jiān)管環(huán)境，合成生物學(xué)合成生物學(xué)有著巨大的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)價(jià)值，必將在能源、環(huán)境、化工、材料、醫(yī)藥等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

2010年12月，美國生物倫理研究委員會(huì)發(fā)表了《新方向：合成生物學(xué)和新出現(xiàn)技術(shù)的倫理》的研究報(bào)告。報(bào)告指出：在看到合成生物學(xué)提供的美好前景的同時(shí)，也要特別認(rèn)真應(yīng)對(duì)潛在的風(fēng)險(xiǎn)，要做負(fù)責(zé)任的管理者，周到地考慮對(duì)人類、其他物種、自然界及環(huán)境的影響。報(bào)告的發(fā)表得到了美國學(xué)術(shù)界、產(chǎn)業(yè)界、公眾及媒體的廣泛認(rèn)可。