“凝”，未必都如樹脂成琥珀、水滴變雪花般美好，有時，它也會來得不合時宜，比如血液在血管內(nèi)凝成血栓。因此，我們需要與之對抗的藥物，也就是抗凝藥。

　　華法林是抗凝藥中重要的一員。它出身不算顯赫，但療效卓越，經(jīng)久不衰。它既便捷又麻煩，吃起來省事，劑量卻必須小心翼翼，如同在鋼絲上舞蹈。關(guān)于它，有很多有趣的故事。

　　牧草中走出的“耗子藥”

　　1921年，一種奇怪的現(xiàn)象在加拿 大和美國北部的很多牧場中逐漸蔓延開來。牛羊們突然之間變得非常脆弱，傷口出血之后血液無法正常凝固，一些平素看起來不足以威脅生命的操作，比如閹割或去 角，這次卻讓它們流血不止而死去。奇怪的是，這些牲畜的生活環(huán)境和所吃的飼料與往年并沒有兩樣，這讓牧場主們百思不得其解。

　　為揪出離奇事件的元兇，加拿大獸醫(yī) 病理學(xué)家弗蘭克·斯科菲爾德（Frank Schofield）對此進(jìn)行了調(diào)查。他發(fā)現(xiàn)在這一年，天氣異常溫暖，以至于農(nóng)場儲存的牧草（為豆科草木犀屬植物，俗稱野苜蓿）發(fā)霉腐敗，因此推測這些發(fā) 霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障礙。斯科菲爾德把新鮮和發(fā)霉的牧草分別喂給兔子，結(jié)果吃發(fā)霉牧草的兔子發(fā)生了異常出血，而吃新鮮牧草的兔子則安然無恙，由 此證實(shí)了自己的猜想。

　　1940年，化學(xué)家卡爾·保羅·林克（Karl Paul Link）從這些發(fā)霉的牧草中最終分離出了具有抗凝血作用的物質(zhì)，并確定了它的結(jié)構(gòu)。這是一種雙香豆素類的物質(zhì)，由兩分子香豆素類物質(zhì)結(jié)合而成。

　　香豆素類物質(zhì)在植物中非常常見，草 木犀的甜美香氣就來自這些物質(zhì)（這也是它被稱為“Sweet Clover”（香甜的三葉草）的原因，這種植物其實(shí)嘗起來是苦的）。單體的香豆素分子本身并不會引起凝血障礙，而當(dāng)兩分子結(jié)合在一起形成雙香豆素結(jié)構(gòu)時 （這也是牧草發(fā)霉之后會發(fā)生的反應(yīng)），這種作用就出現(xiàn)了。此后幾年中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了幾種分子結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。不出所料，它們都具有抗凝血的作用。

　　這種物質(zhì)發(fā)現(xiàn)以后的最初幾年，人們 并沒有想到把它當(dāng)做藥物使用，倒是把它做成了老鼠藥。這或許是因?yàn)槟翀隼锱Ｑ驊K死的事件給人們留下了“雙香豆素=毒藥”的印象。為了讓老鼠藥的藥勁更大， 林克對雙香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，于1948年得到了一種更強(qiáng)效的抗凝物質(zhì)，并把它命名為華法林。至此，本文的主角正式登場。此后的若干年內(nèi)，華法林一直被作 為老鼠藥使用。

　　老鼠生性警惕，一旦發(fā)現(xiàn)同類吃過某 種東西之后立刻死掉，其他老鼠就不會再碰這種食物，這使得如何讓老鼠藥長期有效變成了一個難題。不過，據(jù)說老鼠吃下華法林后并不會立刻死掉，使健忘的同類 難以將華法林和弟兄的死直接掛鉤，于是這種鼠藥就能保持更長時間有效。因此，在很長時間內(nèi)，華法林都是頗受歡迎的鼠藥，直到現(xiàn)在仍有使用。

　　老鼠藥一類的東西總免不了和自殺扯 上點(diǎn)關(guān)系，華法林也不例外。1951年，一名失意的美國士兵吃下華法林鼠藥企圖自殺。不知是他的幸運(yùn)還是不幸，這位老兄被送到醫(yī)院，經(jīng)過維生素K治療以后 就完全康復(fù)了（維生素K可以對抗華法林的作用，下文將會提到）。這個意外事件使得人們發(fā)現(xiàn)，這種老鼠藥用在人身上意外地還挺安全。而臨床上也確實(shí)有不少病 人需要抗凝血物質(zhì)來預(yù)防血栓形成。于是，人們開始了將華法林開發(fā)成抗凝藥物的研究。1954年，華法林被正式批準(zhǔn)用于人體。從此，抗凝藥物的歷史翻開了嶄 新的篇章。

　　口服抗凝，獨(dú)一無二

　　凝血是一個十分復(fù)雜的過程，把這個 過程全部背下也曾深深困擾過許多學(xué)習(xí)生理學(xué)的學(xué)生（包括我= =）。這個過程由一系列環(huán)環(huán)相扣的反應(yīng)構(gòu)成，常被形象地成為“凝血瀑布”。凝血的關(guān)鍵在于將凝血酶激活，然后凝血酶就可以使纖維蛋白凝塊形成。而激活凝血 酶就需要多個凝血因子的通力合作。

　　在眾多的凝血因子中，相當(dāng)一部分需 要維生素K的參與才能形成和活化。維生素K在體內(nèi)需要在維生素K環(huán)氧化物還原酶的幫助下不斷循環(huán)利用，而華法林則可以通過搶占維生素K環(huán)氧化物還原酶，妨 礙這一循環(huán)。這樣一來，依賴于維生素K的凝血因子們就失去了“靠山”，量和活性都大大降低，血液就變得不容易凝固了。

　　華法林的臨床地位相當(dāng)重要，甚至可說是無可替代。

　　許多病人由于疾病的原因，血管內(nèi)容 易發(fā)生不正常的凝血，也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影響供血，還可能脫落，然后順著血流栓塞到其他部位——無論哪一種情況都可能很危險，尤其是 當(dāng)它發(fā)生在心臟、腦、肺這樣非常重要的器官時。這時候就需要抗凝藥物幫忙預(yù)防血栓。

　　在華法林上市之前，臨床使用的抗凝 藥物是肝素（人體內(nèi)原本就有的一種抗凝物質(zhì)，至今仍在使用），這種藥物只能注射，對于需要長期使用的病人而言就顯得非常不便。華法林的出現(xiàn)解決了這個問 題，吃幾片藥顯然比天天挨針要容易接受得多。而且，在華法林上市后的幾十年之內(nèi)都沒有新型的口服抗凝藥出現(xiàn)，這也使得它經(jīng)久不衰。雖然近些年也出現(xiàn)了一些 使用更方便的新型口服抗凝藥，如利伐沙班、達(dá)比加群，將來可能會逐漸替代華法林的位置。但目前來看，華法林價格便宜，臨床使用經(jīng)驗(yàn)也很多，在未來若干年內(nèi) 仍會是主流。

　　鋼絲上的平衡

　　毫無疑問，華法林是非常有效的藥物，只要用上幾毫克就足以預(yù)防血栓的形成。但它同時也會帶來一些麻煩。

　　華法林的治療窗比較窄，劑量少了點(diǎn)就達(dá)不到預(yù)期的效果，而劑量大了點(diǎn)則會增加出血的風(fēng)險。出血是華法林最常見的副作用，同時也是很危險的副作用，與血栓一樣可以危及生命。這就使得華法林治療如同走鋼絲一般，必須要小心翼翼保持平衡，才能平安到達(dá)治療目標(biāo)。

　　更麻煩的是，這個平衡的條件并非一成不變。華法林的藥效會受到很多因素的影響而搖擺不定。

　　一款名為《鋼絲英雄》的重力感應(yīng)游戲大概是這種影響最貼切的注解。在游戲中，玩家控制一個 走鋼絲的小丑走向鋼絲另一端的終點(diǎn)。在鋼絲上保持平衡本身就不容易，更要命的是一路上還會遇到許多干擾，比如一只停在平衡桿上的小鳥，或者一陣突然吹來的 風(fēng)，這時候就得趕緊調(diào)整才能建立新的平衡。

　　首先，維生素K的攝入量就是一個問題。維生素K可以減弱甚至完全抵消華法林的作用，而一些 食物中富含維生素K，比如菠菜（90克烹調(diào)過的菠菜中含維生素K 444.2微克，為一般人每日需要量的555%）、羽衣甘藍(lán)（67g生羽衣甘藍(lán)中含維生素K 547.4微克，為每日需要量的684%）等。這樣的食物如果吃得太多，華法林自然不能發(fā)揮作用。

　　除此之外，華法林的藥效還受到很多藥物的影響。許多藥物在人體內(nèi)都要經(jīng)過肝臟的代謝轉(zhuǎn)化成 無活性的代謝產(chǎn)物再排出體外，華法林也是這樣。而藥物代謝酶并不是“一對一服務(wù)”，許多藥物都與華法林共用相同的酶。當(dāng)它們與華法林在體內(nèi)并存時，就會與 華法林爭搶代謝酶，導(dǎo)致華法林代謝變慢，藥物濃度升高。此外還有一些藥物可以促使代謝酶的合成增加、活性升高，這時候反而會使華法林的濃度和藥效降低。這 些能影響華法林藥效的藥物數(shù)量相當(dāng)驚人，而且還包括一些中草藥（如人參可降低華法林作用）。

　　除此之外，人與人之間的基因差異也不能小看。近年來，基因差異造成藥效差異的現(xiàn)象逐漸為人 們所知，一個新的學(xué)科——藥物遺傳學(xué)也因此得以發(fā)展。可以影響華法林藥效的的基因主要有編碼其作用靶點(diǎn)酶的基因和藥物代謝酶的基因，它們都有活性高低不等 的多種等位基因，攜帶不同等位基因的人對于華法林的敏感性差別相當(dāng)大，需要的劑量也各有不同。

　　面對這樣那樣數(shù)不清的影響因素，把它們一一考慮清楚足夠讓醫(yī)生和藥師都頭疼很久。幸好我們 有“以不變應(yīng)萬變”的解決方法——監(jiān)測療效，然后調(diào)整劑量。華法林的療效可以由凝血功能直接反映，而凝血功能只要抽血就能檢測，相對比較簡單。只需要先從 用一個較小的劑量開始治療，然后頻繁監(jiān)測凝血功能，按照結(jié)果不斷調(diào)試，使結(jié)果最終趨于平穩(wěn)。不過即使療效平穩(wěn)之后，仍需要定期監(jiān)測。這樣的監(jiān)測確實(shí)有些麻 煩，也使華法林作為口服藥的便捷打了折扣。但有了它的護(hù)航，才使華法林能夠在鋼絲上盡情舞蹈，成為長盛不衰的抗凝藥物。