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一份質(zhì)疑知名抗流感病毒藥物達菲有效性的研究報告，在4月的醫(yī)學(xué)界掀起波瀾。

來自國際循環(huán)醫(yī)學(xué)協(xié)作組織(The Cochrane Collaboration，下稱循環(huán)協(xié)作組)的研究者們，分析了包含9623人次的達菲臨床實驗數(shù)據(jù)，批評該藥物實際作用有限，且副作用被長期低估，建議各國政府重新考量儲備數(shù)億美元達菲的必要性。這是達菲首次遭遇類似形式的公開質(zhì)疑，此前僅零星出現(xiàn)個案性的不良反應(yīng)報告。

這篇名為“神經(jīng)氨酸酶抑制劑對流感的防治作用”(Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults and childre)的研究報告已發(fā)表在2014年4月10日的《英國醫(yī)學(xué)雜志》。

達菲長期被公認為世界上最有效的防治流感藥物之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)將其列為流感必需藥物，并推薦各國按人口的25%儲備。事實上，英、美、日等國的達菲儲備均超過這一數(shù)字。

從SARS、H1N1流感病毒，至去年的H7N9禽流感疫情，在過去十年，中國暴發(fā)的幾次主要呼吸系統(tǒng)傳染病事件中，達菲均作為推薦使用的抗病毒藥物出現(xiàn)在每一次衛(wèi)生系統(tǒng)下發(fā)的診療方案中。

療效被高估？

達菲的學(xué)名是“磷酸奧司他韋”。作為目前世界上唯一的口服同類藥物，它能通過人體代謝為神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)，從而抑制新的病毒顆粒形成，減少其在人體內(nèi)的傳播，緩解流感癥狀。

就在3月，一份發(fā)表于國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-呼吸內(nèi)科》的研究報告還稱，經(jīng)過對近3萬份H1N1住院患者的數(shù)據(jù)分析，神經(jīng)氨酸酶抑制劑可將流感患者的死亡風(fēng)險降低19%。

現(xiàn)在，這家總部位于英國牛津的非營利性組織，似乎要顛覆所有之前的研究結(jié)論，循環(huán)協(xié)作組由來自120余個國家的醫(yī)生和學(xué)者組成。

這份被該組織自稱為“除羅氏和美國食品藥物管理局(FDA)之外，唯一基于完整臨床報告的達菲療效獨立研究”，是通過分析兩種主要的神經(jīng)氨酸酶抑制劑(Ni)、20項奧司他韋(達菲)，以及26項扎那米韋(樂感清)的臨床試驗數(shù)據(jù)形成。這份報告稱，達菲能夠顯著緩解流感癥狀，但沒有證據(jù)表明其能治療流感并發(fā)癥，而肺炎、心肌炎等并發(fā)癥正是流感造成嚴重后果的直接因素。

一位循環(huán)協(xié)作組成員曾向BBC表示，達菲對縮短流感病程的作用和普通感冒藥，如撲熱息痛等沒有明顯差別。兩者的售價相差近10倍。

報告稱，服用一周達菲能將成年流感患者病程從平均7天縮短至6.3天，將兒童患者的病程縮短1天，但對哮喘患兒則無明顯作用。

實際上，報告的研究者們還是支持達菲對預(yù)防流感的作用，但稱“在使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑進行流感預(yù)防與治療時，需要審慎考慮其收益與可能風(fēng)險”。因為沒有證據(jù)顯示達菲能有效縮短患者住院時間或作用于肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等流感并發(fā)癥。

報告指出，達菲可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、精神異常及腎功能受損等副作用。其實驗數(shù)據(jù)顯示，達菲會使得患者惡心及嘔吐的風(fēng)險分別增加4%和5%，同時可能引起使用者精神疾病和腎功能損害。

由于缺乏進一步的數(shù)據(jù)，循環(huán)協(xié)作組表示，還無法評估達菲對控制疾病傳播的影響。

激辯雙方

這份報告發(fā)布當(dāng)日，瑞士制藥大亨羅氏制藥有限公司(下稱羅氏)迅速作出反擊，稱其“從根本上反對循環(huán)協(xié)作組關(guān)于達菲的研究結(jié)論”。

達菲最早由美國生物技術(shù)公司吉德利(Gilead)研制成功，而后，羅氏接手了該藥的制造權(quán)等所有相關(guān)商業(yè)權(quán)益。

上海羅氏制藥有限公司(下稱羅氏中國)在接受《財經(jīng)》記者采訪時稱，簡單地將達菲與市面上其他抗流感藥物的療效進行對比難以說明問題，“達菲的機制是阻斷流感病毒在體內(nèi)擴散，這與其他已上市并廣泛應(yīng)用的抗流感藥物有所不同。如撲熱息痛是作為減緩癥狀的止痛劑，而不具有抗病毒效果”。

美國傳染病學(xué)會(IDSA)和美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)亦很快聲明，其對達菲在抗流感病毒療效的認可不會受到該研究影響。IDSA在反駁聲明中稱，報告針對無并發(fā)癥類流感患者的實驗數(shù)據(jù)，與此前得出的達菲縮短該群體流感病程的其他研究結(jié)論一致。

由于缺少流感重癥患者的隨機對照試驗數(shù)據(jù)，輕癥門診患者成為循環(huán)協(xié)作組主要的樣本數(shù)據(jù)來源。IDSA批評，以輕癥病人的數(shù)據(jù)推導(dǎo)達菲在重癥患者或流感并發(fā)癥高發(fā)群體中的療效不妥，“無論住院治療或并發(fā)癥都常見于重癥患者或者并發(fā)癥高發(fā)人群，因此隨機對照試驗數(shù)據(jù)不能測量達菲在縮短住院時間或控制呼吸道感染上的作用” 。

隨機對照試驗的基本方法是，將研究對象隨機分組，對不同組實施不同的干預(yù)，以對照效果的不同。循環(huán)協(xié)作組堅持，“隨機對照試驗是實證醫(yī)學(xué)最根本的原則之一”，對不確定干預(yù)手段效果的測量應(yīng)依賴于此。

按循環(huán)醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫主編托維(David Tovey)的說法，此前循環(huán)協(xié)作組向有關(guān)各方公布了研究設(shè)計，“有趣的是，當(dāng)時沒有組織或個人向我們提出這項研究需要納入觀察性試驗。然而在研究成果面世后，這樣的批評卻出現(xiàn)了”。況且，“過往研究中的很多例子已表明基于觀察性試驗得出的結(jié)論不完全準(zhǔn)確，且往往過分樂觀?！?/p>

循環(huán)協(xié)作組合作編輯戴爾(Chris Mar Del)也反駁稱，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一方面未能進行針對流感重癥患者的隨機對照試驗，另一方面卻指責(zé)循環(huán)協(xié)作組織根據(jù)輕癥病人數(shù)據(jù)做出推斷。他還向《財經(jīng)》記者表示，觀察性試驗易受其他變量影響，及后續(xù)追蹤數(shù)據(jù)易缺失，隨機對照試驗數(shù)據(jù)優(yōu)于前者?！叭绻幮г诮?萬人身上都沒能得到很好體現(xiàn)，那么它的作用一定是有限的?！?/p>

另一個爭議焦點則是，使用達菲帶來的副作用是否被長期低估。

早在2004年1月，F(xiàn)DA就曾發(fā)出消費警訊稱，由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，達菲應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過高，形成潛在的安全問題。2005年，日本媒體先后報道數(shù)十例青少年服用達菲后出現(xiàn)精神異常，甚至自殺的案例。

2007年1月30日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局亦發(fā)出關(guān)于達菲“不良反應(yīng)監(jiān)測的通知”。不過，至今國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心沒有公開通報達菲不良反應(yīng)信息，國家食品藥品監(jiān)督管理總局答復(fù)《財經(jīng)》記者稱，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心收到的奧司他韋不良反應(yīng)報告多為一般不良反應(yīng)，包括惡心、腹瀉、皮疹、頭暈、白細胞減少等，精神紊亂的個案。日本的此類個案“是很局限的，并未得到國際上的普遍認同”。

H7N9病毒發(fā)現(xiàn)者、上海市公共衛(wèi)生中心副主任盧洪洲對《財經(jīng)》記者說，在國內(nèi)的臨床實踐中，并沒有明顯的達菲副作用報告。

2013年4月，上海一名4歲男童成為媒體公開報道的首例痊愈的感染H7N9患者。H7N9是全球首次發(fā)現(xiàn)的新亞型流感病毒，國內(nèi)外尚無針對性防治經(jīng)驗。在媒體報道中，男孩曾連續(xù)五天、每天兩次服用達菲被廣泛提及。

盧洪洲分析，不論患者年齡多大，一旦確診便需即刻用藥，“如果達菲用晚了，根本不起什么作用。關(guān)鍵就是早用藥、早治療”。

事實上，無論國家衛(wèi)生和計劃生育委員會的診療方案，還是FDA藥物認證信息，達菲的使用指南均強調(diào)發(fā)病48小時內(nèi)用藥能取得最大療效。

此外，戴爾還指責(zé)羅氏隱瞞了達菲臨床研究的部分結(jié)果，主要是被試驗者的姓名和地址。羅氏方面則堅稱，已向循環(huán)協(xié)作組提供了由其發(fā)起的所有已完成的達菲臨床研究報告。

國家儲備合理性？

英國被認為是“對潛在的流感大暴發(fā)準(zhǔn)備最為充分的國家之一”，而抗病毒藥物的儲備正是關(guān)鍵所在。根據(jù)英國國家審計署2013年的報告，英國在2006年至2012年間花費近4.24億英鎊(約合7.1億美元)儲備了4000萬劑量的達菲。美國迄今在達菲儲備上的花費超過13億美元。

自2003年7月，一項醫(yī)學(xué)報告指出，達菲能顯著降低流感患者住院及下呼吸道感染并發(fā)癥幾率，同時減少患者的抗生素使用。此后，各國政府陸續(xù)決定儲備達菲。

2005年11月，在H5N1疫情全球蔓延的形勢下，國務(wù)院常務(wù)會議強調(diào)加強高致病性禽流感防控工作，其中一項重點內(nèi)容即為“做好診斷試劑、新型高效疫苗和治療藥物的研制和推廣”。同時，中央財政撥款20億元設(shè)立高致病性禽流感防控基金。

原衛(wèi)生部、國家發(fā)改委和財政部共商禽流感疾病預(yù)防的藥品采購計劃?！敦斀?jīng)》記者獲得的消息稱，當(dāng)年國家發(fā)改委曾向羅氏訂購達菲，但因供貨短缺，需等到2008年才能向中國供貨。有媒體報道稱，同時，羅氏中國當(dāng)時暫停了達菲在中國的對外銷售。

彼時所有庫存以140元/盒(低于市場價160元左右)的價格交由原衛(wèi)生部統(tǒng)一調(diào)配。廣東東陽光藥業(yè)有限公司(下稱東陽光藥)、上海醫(yī)藥[0.59% 資金 研報]集團股份有限公司(下稱上藥集團)獲得了羅氏的非專屬許可，可以在中國大陸生產(chǎn)原料藥和制劑，并向政府機構(gòu)出售，用于疾病大流行的防控。

一位接近上藥集團的人士向《財經(jīng)》記者表示，H5N1型禽流感暴發(fā)期過后，由于需求不足，獲得專利許可的上藥版“達菲”，在2006年至2009年上半年期間“基本沒有生產(chǎn)”。

2009年H1N1甲型禽流感的暴發(fā)又一次讓達菲及其同類產(chǎn)品成為“明星藥”。達菲在全球范圍內(nèi)創(chuàng)造了高達34億美元的年銷售額。WHO在第一時間推薦使用達菲對H1N1患者進行治療。

中國政府采購也正是從此時開始。工信部在2009年下半年向上藥集團下達了200萬人份的“奧爾菲”(即上藥版達菲)生產(chǎn)任務(wù)。同時，原衛(wèi)生部亦要求各省按照本轄區(qū)人口總數(shù)2%的比例，盡快從中央儲備中申請調(diào)撥達菲。尤其對臨床重癥患者及易成為重癥病例的高危人群，需盡早應(yīng)用達菲等抗病毒藥物進行治療。東陽光藥的關(guān)聯(lián)企業(yè)發(fā)布公告稱，2009年國家采購的達菲99%以上由其供應(yīng)。

原衛(wèi)生部部長陳竺在全國衛(wèi)生系統(tǒng)甲型H1N1流感防控工作視頻會議中明確提出：“我們不希望各地因為沒有積極儲備奧司他韋，而出現(xiàn)該用的時候用不上這種被動局面?！?/p>

在國家衛(wèi)生和計劃生育委員會下發(fā)的《人感染H7N9禽流感診療方案(第二版)》中，奧司他韋(達菲)被列入推薦的三種抗病毒西藥之一，“成人劑量75毫克每日2次，重癥者劑量可加倍，療程5天—7天”，1歲及以上年齡的患兒則根據(jù)體重給藥。

儲備達菲的大國，并非對醫(yī)學(xué)界的爭議充耳不聞。

2013年，來自英國國家審計署和議會公共賬戶委員會的兩份報告曾指出，“達菲在縮短流感癥狀持續(xù)時間及在某些情況下，預(yù)防流感的作用被普遍認可”，然而，“其在緩解流感并發(fā)癥，縮短住院時間和患者死亡率上的作用存在分歧?！?/p>

在循環(huán)協(xié)作組關(guān)于達菲效用研究的贊助者中，亦有與政府關(guān)系密切的英國國家健康研究所和澳大利亞國家醫(yī)學(xué)與健康理事會。

不過，分歧的存在和各國政府的達菲儲備似乎并不矛盾。英國去年花費在替換過期達菲庫存上的金額達到4900萬英鎊(約合8254萬美元)。在日本，公開報道達菲副作用最多，政府為應(yīng)對大規(guī)模流感而儲備的達菲和特敏?？偭考s占人口總數(shù)40%。

中國亦面臨類似時間節(jié)點。上述接近上藥集團人士透露，2009年國家儲備的奧爾菲，批準(zhǔn)生產(chǎn)有效期僅兩年。而在近三年內(nèi)，該公司并未收到來自政府部門的訂單。

為循環(huán)協(xié)作組在世界衛(wèi)生大會上提供一席的WHO，在達菲受到質(zhì)疑后表示，“我們歡迎對現(xiàn)有數(shù)據(jù)展開新的更嚴密的分析，并期盼在結(jié)果出爐后重新對其進行評估。”在其4月制定的《人感染H7N9禽流感病毒診療指南》中，明確表示，“對所有人感染H7N9確診或疑似病例，抗病毒治療都應(yīng)盡早開始?！边_菲，仍然位列該組織推薦的四種藥物之首。