甲胎蛋白在臨床診斷中的應(yīng)用

甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)由胚胎肝、卵黃囊和胃腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生，成人的甲胎蛋白由肝臟產(chǎn)生，是單鏈多肽糖蛋白，在血清中的半衰期為3.5—6d，肝細(xì)胞癌、卵黃囊和胚胎性腫瘤及部分肝外腫瘤可重新合成甲胎蛋白。在妊娠早期胎兒血清中濃度很高，出生后6個(gè)月～1年，可降至健康成人水平，以后在沒有疾病的情況下，終生將維持低水平。臨床上，AFP常用于原發(fā)性肝癌診斷，雖然AFP對肝癌的診斷有特異性，但因約30％～40％呈AFP陰性，仍有一定漏診率，值得注意。非肝癌而原發(fā)于包括消化、呼吸、泌尿生殖等多系統(tǒng)器官惡性腫瘤患者中，相當(dāng)部分AFP陽性。其次，AFP常用于肝炎、肝硬化等急慢性肝病診斷、病情監(jiān)測。此外臨床上還常聯(lián)合其他檢測方法用于出生缺陷的產(chǎn)前篩查、胚胎瘤、母細(xì)胞瘤診斷。本文就近年來AFP在臨床診斷中的運(yùn)用歸納如下。

原發(fā)性肝癌

一般認(rèn)為血清AFP值超過500ug／L持續(xù)4周或在200～500ixg／L持續(xù)5周有診斷意義。AFP雖是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，單單利用AFP診斷肝癌具有一定局限性，故臨床多是聯(lián)合其他檢測指標(biāo)和方法應(yīng)用。

為了評價(jià)AFP對原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)的診斷價(jià)值，李鵬等以病理確診的HCCl85例及肝炎肝硬化125例為研究對象，發(fā)現(xiàn)AFP Cut-off值為20IXg／L時(shí)敏感度最高；400ug／L時(shí)特異度最高；2501xg／L時(shí)，陽性似然比、特異度及診斷優(yōu)勢比均為最高。AFP水平與年齡、性別、ALT水平、Child分級及HBeAg陽性與否無關(guān)。AFP<201~g／L的HCC患者2年生存率高于AFP~>201xg／L的患者(P<O.05)，對于AFP<20ug／L的患者，手術(shù)治療1年生存率高于非手術(shù)治療(P<0.05)。由此推論對于HCC的診斷，AFP為250ug／L時(shí)效能最高。AFP水平與HCC患者預(yù)后有關(guān)。

1.甲胎蛋白異質(zhì)體

Pues將AFP分為AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3三類。AFP-L3又稱甲胎蛋白異質(zhì)體。臨床研究發(fā)現(xiàn)AFP-L3與原發(fā)性肝癌(HCC)關(guān)系密切，有助于HCC的早期診斷和鑒別診斷。有文獻(xiàn)報(bào)道，AFP-L3陽性預(yù)測肝癌發(fā)生的正確率高達(dá)94％，如果檢測AFP-L3為陰性，就基本可以排除。龔玉華認(rèn)為，檢測AFP-L3對鑒別原發(fā)性肝癌與慢性肝炎、肝硬化有幫助。同時(shí)對影像學(xué)檢查尚未發(fā)現(xiàn)肝癌的特征性占位性病變時(shí)，檢測AFP-L3可以作為預(yù)測肝癌的預(yù)警的指標(biāo)，對于肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)提供實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。AFP-L3用于肝癌的診斷和鑒別診斷具有較好的敏感性和特異性。AFP-L3檢測能夠在慢性乙肝患者和肝硬化等高危人群中發(fā)現(xiàn)直徑小于2era的肝癌。

2.AFP與AFU聯(lián)合

AFU是一種溶酶體酸性水解酶，分類名為ct-L-巖藻糖苷巖藻糖水解酶，基本生理功能是催化含巖藻糖基的低聚糖、糖肽、糖蛋白和糖苷的分解代謝。廣泛分布。血清AFU的測定對PHC具有重要價(jià)值，可作為早期原發(fā)性肝癌(PHC)人群篩選、臨床輔助診斷和療效觀察的指標(biāo)。AFU和AFP的聯(lián)合測定能提高PHC的診斷率，減少誤診。

謝偉等根據(jù)收治的60例原發(fā)性肝癌患者，聯(lián)合AFU與AFP檢測進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，AFU與AFP的檢測的陽性率結(jié)果在原發(fā)性肝癌組明顯高于正常對照組，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尤其二者聯(lián)合檢測的檢出率達(dá)95.2％。認(rèn)為AFU與AFP聯(lián)合檢測明顯提高了對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，不僅有效地避免漏診，還為臨床提供了重要的診斷依據(jù)。

3.AFP與其他指標(biāo)聯(lián)合

經(jīng)檢測206例原發(fā)性肝癌、78例肝良性病變患者和52例健康人，解曉紅等發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌AFP檢測陽性率72.1％。AFP、CEA、CA50聯(lián)合檢測陽性率為91.9％。認(rèn)為AFP、CEA、CA50聯(lián)合檢測可有效提高原發(fā)性肝癌的檢出率。通過分析AFP-I3、異常凝血酶原(DCP)、AFP單獨(dú)或聯(lián)合檢測HCC的臨床意義，鄺妙歡等發(fā)現(xiàn)AFP-L3、DCP與AFP單獨(dú)檢測時(shí)AFP的敏感性最高，而DCP的特異性最高，是區(qū)分肝硬化與AFP陰性的肝細(xì)胞癌血清學(xué)的良好指標(biāo)。AFP-L3、DCP與AFP的聯(lián)合檢測能提高肝細(xì)胞癌血清學(xué)檢測的敏感性和特異性，在肝細(xì)胞癌診斷方面比目前大多數(shù)傳統(tǒng)的組合方法更優(yōu)勝、更準(zhǔn)確。

AFP、可溶性細(xì)胞間黏附分子一1及高爾基體膜蛋白-73聯(lián)合檢測能使原發(fā)性肝癌的檢出敏感性和特異性分別達(dá)86％和93％，高于其中任一單項(xiàng)檢測，可明顯提高HCC患者的陽性率。

AFP、總膽汁酸(TBA)、y一谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)聯(lián)合檢測，可提高PHC的診斷陽性率，提高對PHC的診斷水平。在67例PHC患者、42例肝硬化患者、93例乙型肝炎患者和71名健康人中，PHC組和肝硬化組陽性率最高，分別是94.0％和90.5％。

AFP、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCCA)、異常凝血酶原(APT)聯(lián)合檢測可提高原發(fā)性肝細(xì)胞癌的陽性診斷率。邱春紅等應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法(ECLIA)檢測AFP、SCCA、APT肝細(xì)胞癌37例，肝硬化40例，正常組41例。結(jié)果顯示AFP、SCCA、APT聯(lián)合檢測，敏感度可高達(dá)91.87％，特異度為85.00％。唐菁娟選取40例肝癌患者，其中AFP陰性12例中，GGT的陽性率為75.0％，說明GGT對AFP陰性的肝癌患者有較高的診斷互補(bǔ)作用。40例肝癌患者中GGT的陽性率達(dá)到87.5％，血清GGT、ALP和AFP聯(lián)合檢測陽性率達(dá)到了97.5％，比單獨(dú)檢測陽性率提高不少，也說明聯(lián)合檢測在肝癌診斷具有實(shí)質(zhì)上的意義。

AFP、AFP-L3、APT、AFU、GGT、GP-73、MUC一1、SCCA、GPC-3等血清學(xué)指標(biāo)有一定局限性，目前AFP仍是診斷肝癌最特異的血清標(biāo)志物。這些血清指標(biāo)的聯(lián)合檢測，可明顯提高肝癌的診斷率。AFP-IgM有望成為早期肝癌診斷的敏感指標(biāo)，反轉(zhuǎn)錄酶、聚合酶反應(yīng)等基因技術(shù)也開始用于肝癌的診斷。

非腫瘤性肝病

1.慢性乙型肝炎

陳榮貴選擇124例不同程度慢性乙肝患者，檢測血清AFP含量從低到高依次為輕度慢性乙肝、中度慢性乙肝、重度慢性乙肝，說明AFP含量與肝細(xì)胞受損程度呈正相關(guān)，病情愈重AFP含量越高。反之，病情若好轉(zhuǎn)，AFP含量則逐漸降低。此外，是否可依據(jù)AFP含量作為慢性乙肝的分級標(biāo)準(zhǔn)，由于觀察對象和時(shí)間不足還有待進(jìn)一步探討。

2.重型肝炎

目前大多認(rèn)為重型肝炎患者血清AFP升高提示肝細(xì)胞再生良好，但是否AFP增高程度越多患者的預(yù)后越好，尚存在爭議。慢性肝病，肝硬化患者血清中AFP升高反映了炎癥、壞死、肝細(xì)胞再生現(xiàn)象；但重型肝炎血清AFP水平變化的機(jī)理則與之不同。郭英君等…分析研究138例重型肝炎患者資料，認(rèn)為重型肝炎的分型與AFP分布有關(guān)，以慢重肝組最為明顯；血清AFP水平與重肝預(yù)后明顯相關(guān)，并且AFP升高的程度與重肝的預(yù)后也明顯相關(guān)。AFP<30ng／ml組的預(yù)后最差，其次為>400ng／m1組，而30～200ng／ml組及200～400ngml組預(yù)后較好。

薛愛榮通過總膽紅素、膽固醇、凝血酶原活動(dòng)度、白蛋白、AFP等生化指標(biāo)綜合判斷重型肝炎預(yù)后，認(rèn)為甲胎蛋白可以反映肝細(xì)胞的修復(fù)再生能力。重型肝炎肝細(xì)胞大量壞死，肝功能嚴(yán)重障礙，導(dǎo)致臨床生化指標(biāo)明顯下降，與重型病毒性肝炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

3.肝纖維化

在肝纖維化的形成及發(fā)展的不同時(shí)期，血清中的一些物質(zhì)如血清Ⅲ型前膠原(PcⅢ)、層黏蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ.C)和透明質(zhì)酸(HA)，濃度呈現(xiàn)不同的變化。而肝纖維化檢測指標(biāo)及肝功能的改變對肝癌的診斷無特異性，但肝硬化及肝癌患者中肝纖維化各項(xiàng)指標(biāo)及AFP水平均明顯高于正常對照組，所以有助于肝癌的檢測，而且可以觀察慢性肝病的發(fā)展過程以指導(dǎo)臨床治療。

其他腫瘤(非原發(fā)于肝臟)

l.消化系統(tǒng)腫瘤

蘇州大學(xué)附四院收集本院149例血清AFP陽性患者進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，在非肝癌AFP陽性患者中，前3位的惡性腫瘤分別是胃癌、賁門癌和肺癌，分別占30.2％、14.1％和10.1％。胃癌在所有非肝癌AFP陽性病例數(shù)中占51.9％。他們推測AFP作為一種腫瘤相關(guān)抗原，其升高可見于各種上皮性惡性腫瘤中。另外，AFP升高的程度和腫瘤原發(fā)部位并不存在相關(guān)性，甚至結(jié)腸多發(fā)息肉都可能使AFP明顯升高。

因此，臨床如發(fā)現(xiàn)AFP升高，但無原發(fā)性肝癌的依據(jù)，首先要考慮胃癌的可能，且不能輕易排除其他消化科腫瘤。而胃鏡檢查確診的胃癌，也要常規(guī)檢查AFP值，以發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲胎蛋白的特殊類型的胃癌。胃癌、結(jié)腸癌等內(nèi)胚層衍生的組織發(fā)生的癌，即使未發(fā)生肝轉(zhuǎn)移也合成AFP，而非內(nèi)胚層衍生的組織發(fā)生的癌，即使發(fā)生肝轉(zhuǎn)移也不合成AFp L281。而胰腺癌診斷則不用AFP，因?yàn)?SPAN lang=EN-US>CAl9-9、CA50和CA242對胰腺與非胰腺疾病鑒別能力強(qiáng)，尤其CAl9-9對胰腺腫瘤良惡性鑒別的綜合診斷能力較其他腫瘤標(biāo)志物強(qiáng)分。

2.卵巢腫瘤

高郁森選擇經(jīng)術(shù)后病理學(xué)診斷確診的120例卵巢腫瘤患者，檢測CAl25、CAl99、CEA、AFP發(fā)現(xiàn)：卵巢惡性腫瘤組CAl25及CAl99水平明顯高于各良性腫瘤組，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<O.01)。卵巢惡性腫瘤組CEA、AFP水平與各良性腫瘤組間，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。認(rèn)為在卵巢腫瘤的診斷中可以不檢測AFP及CEA 2個(gè)指標(biāo)；而CAl25及CAl99是卵巢惡性腫瘤診斷較為理想的標(biāo)志物，可用以協(xié)助早期診斷、篩查卵巢惡性腫瘤。

3.其他腫瘤

男性內(nèi)胚竇瘤屬臨床少見疾病，AFP結(jié)合陰囊腹腔彩超檢查能提高內(nèi)胚竇瘤的診斷率，以期早期診斷治療提高本病的治愈率。

肝母細(xì)胞瘤(HB)是一種少見的惡性腫瘤，僅占所有兒童惡性腫瘤的1％左右，但卻是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤。93％(14／15例)的HB患兒AFP明顯增高，AFP是診斷HB的明確腫瘤標(biāo)記物，且患兒在規(guī)律化療后AFP明顯下降甚至正常，一定程度上可為早期診斷、術(shù)前化療提供依據(jù)。因此，AFP可以作為臨床上對于初診時(shí)肝臟巨大腫瘤無法手術(shù)切除病灶患兒進(jìn)行術(shù)前化療的一個(gè)重要參考指標(biāo)，另外，監(jiān)測治療前后AFP的變化對于患兒的預(yù)后具有積極的臨床預(yù)警價(jià)值。

臨床小兒睪丸卵黃囊瘤發(fā)病率低，但病理常常為高度惡性，嚴(yán)重影響患兒的生存率。因此，對該疾病的早期診斷和治療顯得尤為重要。來自卵黃囊的惡性腫瘤仍保留胎兒期合成AFP的能力，可成倍增加。90％一93％的小兒睪丸卵黃囊瘤有AFP增高，李守林等研究1l例，10例術(shù)前檢查AFP增高。目前認(rèn)為睪丸切除術(shù)后5d AFP仍高于正常值或下降后又升高，往往提示腫瘤殘留或復(fù)發(fā)可能。其研究中有2例術(shù)后1個(gè)月AFP檢測再次陽性，PET檢查提示局部陰囊殘留復(fù)發(fā)和腹膜后轉(zhuǎn)移。

產(chǎn)前檢查

1.唐氏綜合征

唐氏綜合征即21.三體綜合征，是由于染色體異常而造成的胎兒先天性愚型，是人類最常見的一種常染色體異常性遺傳病。AFP是胎兒起源的蛋白，它經(jīng)羊膜擴(kuò)散到母親液中并通過胎兒的尿到達(dá)羊水。羊水與母親血中AFP水平的升高與胎兒畸形發(fā)育有關(guān)系，尤與神經(jīng)管畸形有關(guān)。懷有唐氏綜合征胎兒的婦血清中AFP含量下降，而B.HCG明顯上升，常在正常孕婦2倍以上，和游離雌三醇(uE3)的水平比正常25％左右。妊娠期間，孕婦血清中AFP、B.HC和uE3水平隨孕周的不同而變化，故篩查中需要準(zhǔn)確的孕周。

2.18-三體綜合征

18-三體綜合征是發(fā)生率僅次于唐氏綜合征。最近報(bào)道18-三體其24h和母血清標(biāo)記物AFP、游離hCGB在18.三體中均表現(xiàn)為低水平，唐氏綜合征中游離hCGB卻高于正常平均水平。發(fā)現(xiàn)對于篩查18-三體、AFP、游離hCGB、游離雌三醇(uE3)及年齡的預(yù)測能力由強(qiáng)到弱依次為uE3、游離hCGB、AFP、年齡。

3.神經(jīng)管缺陷

神經(jīng)管缺陷(NTD)發(fā)生于胚胎發(fā)生期，如神經(jīng)管不能融合，會導(dǎo)致永久性腦或(和)脊髓發(fā)育缺陷，即無腦畸形、脊柱裂和腦積水。發(fā)生概率為1／1800，檢測母體血液中AFP的濃度可檢出開放性神經(jīng)管缺陷。

吳清明等對1641例妊娠16～20+6周的單胎孕婦進(jìn)行產(chǎn)前篩查發(fā)現(xiàn)，通過孕中期孕婦血清AFP、FreeB-hCG、uE3的三聯(lián)篩查，縮小了產(chǎn)前診斷范圍，降低了產(chǎn)前診斷的盲目性，血清三聯(lián)篩查是一種有效的產(chǎn)前篩查技術(shù)。