類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatiod Arthritis，RA)是一種以慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)滑膜病變?yōu)樘卣鞯娜硇宰陨砻庖呒膊?。發(fā)病率約為0.36%，其病程遷延，致畸、致殘率高。在我國隨年齡的增長，其患病率有所增高。

　　老年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎包括中青年發(fā)病RA(younger onset rheumatoid arthritis，YORA)，遷延至老年的患者和老年(≥60歲)發(fā)病的RA(elderly-onset rheumatoid arthritis，EORA)，EORA患者通常起病較急，具有較高的病情活動度，易出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷及明顯的關(guān)節(jié)功能受限，因此，及時緩解癥狀。有效控制病情發(fā)展，減低藥物毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，是治療老年人RA的關(guān)鍵。

　　1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制

　　早期認(rèn)為感染是導(dǎo)致RA發(fā)病的因素，但一直未能找到感染的致病微生物，因此，該理論未能得到證實。上世紀(jì)80年代，人們對細(xì)胞因子的研究使得T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)成為RA發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，且隨著研究的進(jìn)展，B細(xì)胞在RA發(fā)病中的作用也日益受到重視。

　　1.1　HLA與RA人類白細(xì)胞抗原(HLA)與RA發(fā)病關(guān)系 患者多攜帶含有B鏈被稱為RA共同表位的HLA，與RA有關(guān)的抗原通過分子模式或模糊識別機(jī)制與該抗原結(jié)合槽結(jié)合，并被T細(xì)胞受體識別，激活T細(xì)胞及其下游的自身免疫反應(yīng)。

　　1.2　T細(xì)胞在RA中的作用　T細(xì)胞是RA滑膜組織中的主要炎性細(xì)胞，其中大多數(shù)為CD4+細(xì)胞，這些細(xì)胞受到激活，便迅速活化，分泌細(xì)胞因子刺激滑膜增殖，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、活化B細(xì)胞，誘發(fā)或加重滑膜炎癥。另外。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子FOXP3，在抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，

　　1.3　B細(xì)胞在RA中的作用　B細(xì)胞主要通過以下幾方面參與RA的發(fā)?。?1)產(chǎn)生自身抗體(如RF、抗CCP抗體等)，與關(guān)節(jié)局部抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，活化補(bǔ)體。(2)作為高效的抗原提成細(xì)胞(APC)，通過刺激分子活化T細(xì)胞。(3)產(chǎn)生前炎性細(xì)胞因子和趨化因子，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞在關(guān)節(jié)滑膜中的浸潤，導(dǎo)致血管生成，滑膜增生。

　　1.4　細(xì)胞因子的作用T、B細(xì)胞分泌大量的細(xì)胞因子，刺激滑膜組織中的新生血管形成，滑膜細(xì)胞增殖。單核巨噬細(xì)胞浸潤。同時誘導(dǎo)趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶和前列腺素的產(chǎn)生等，導(dǎo)致軟骨侵蝕和全身性的炎癥反應(yīng)。

　　另外，蛋白質(zhì)瓜氨酸化與RA體內(nèi)一些自身蛋白被瓜氨酸化后抗原性增強(qiáng)，使得原先對該抗原處于耐受的免疫系統(tǒng)將其識別，自身免疫反應(yīng)被啟動。目前研究較多的是抗CCP抗體，在RA中具有高度的特異性。

　　2　藥物治療

　　2.1　非甾體類抗炎藥(NSAIDs)　是緩解RA關(guān)節(jié)腫痛等癥狀的主要藥物，是通過抑制前列腺素(PG)合成所必需的環(huán)氧化酶(COX)而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。

　　傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸等，對COX的抑制作用是非選擇性的，在發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的同時，也消除了前列腺素對腸道、腎臟及血小板的保護(hù)作用，在治療時伴隨對胃腸道和腎臟的毒性，用于老年病人要慎重。如合用胃黏膜保護(hù)劑，如H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑或前列腺素制劑等是較好的選擇。用藥后，要定期監(jiān)測血象、肝腎功能等指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時調(diào)整用藥。

　　近年來，先后上市的新一代選擇性COX-2抑制劑，如羅非西布、塞來西布等，臨床胃腸道不良反應(yīng)輕微，患者對其具有更好的胃腸道耐受性，與傳統(tǒng)的NSAIDs相比，在對腎臟毒性方面有優(yōu)越性。但此類藥物可增加心血管意外事件的發(fā)生，有心血管危險因素的患者應(yīng)慎用此類藥物;有報道說此類藥物長期應(yīng)用發(fā)生心血管事件的危險性比安慰組增加2.5-3.4倍。

　　2.2　糖皮質(zhì)激素(GCS)　近年來，重新強(qiáng)調(diào)了激素在RA治療過程中的重要性，認(rèn)為激素、腫瘤壞死因子抑制劑及不同慢作用藥的聯(lián)合應(yīng)用在延緩疾病進(jìn)展、改善患者長期病程療效顯著。中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)會的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南建議對于活動性病例可短期小劑量使用糖皮質(zhì)激素。一些臨床觀察結(jié)果也支持長期小劑量糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，尤其對早期RA患者效果顯著。國內(nèi)學(xué)者徐華等、通過對照觀察認(rèn)為：口服低劑量激素(潑尼松7.5 mg/d)并聯(lián)合慢作用藥物治療較單純慢作用藥物治療更好地控制了老年人RA的病情進(jìn)展，有效改善了關(guān)節(jié)功能，提高了患者的生活質(zhì)量，全身不良反應(yīng)發(fā)生率低。周毅等研究初步顯示：對老年RA活動期患者，口服小劑量激素(潑尼松5～10mg/d，2～6個月)，并未對患者的骨質(zhì)破壞產(chǎn)生影響，小劑量激素使用是安全的。Van Evrdingen等：研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素長期小劑量(口服潑尼松10mg/d，2年)應(yīng)用起到了DMARD藥物的作用，如和其他DMARD藥物聯(lián)合使用，則能更好地控制RA的疾病活動。Conn DL等也認(rèn)為小劑量激素(口服潑尼松≤10 mg/d)可延緩RA的骨質(zhì)侵蝕破壞，有改善病情的作用。而長期應(yīng)用激素治療E—ORA的利弊報道不一。

　　筆者認(rèn)為對于起病較急，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)較多或合并風(fēng)濕性多肌痛的老年RA患者，口服最小有效劑量糖皮質(zhì)激素可做為首選，以便迅速控制癥狀，改善關(guān)節(jié)功能，減輕痛苦。但老年人應(yīng)用激素更易發(fā)生或加重并發(fā)癥。如心血管病變、糖尿病、白內(nèi)障、青光眼、精神障礙、骨質(zhì)疏松等，故不益長期大劑量應(yīng)用，可作為等待DMARDs發(fā)揮作用前改善關(guān)節(jié)癥狀用藥，隨病情改善可將激素逐漸減量至停用。

　　2.3　改善病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDS) 是一組起效慢，療程長，能緩解癥狀，延緩放射學(xué)進(jìn)展，改變病程的抗風(fēng)濕藥物。RA一經(jīng)確診即應(yīng)開始包括DMARDs的聯(lián)合、正規(guī)治療。傳統(tǒng)常用的DMARDs有甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶(SASP)、羥氯喹(HCQ)、青霉胺及金制劑等。近年常用于臨床的藥物主要有以下幾種。

　　2.3.1　來氟米特(商品名：愛若華) 為一種新的抗代謝性免疫抑制劑，已廣泛用于RA的治療。該藥主要是抑制淋巴細(xì)胞的增殖，抑制白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，阻止白細(xì)胞滲出，能明顯減輕關(guān)節(jié)腫痛、晨僵，并增加握力。其用量10-20 mg/d。主要不良反應(yīng)：應(yīng)注意其對肝臟的損害。

　　2.3.2　嗎替麥考酚酸酯(通用名：驍悉) 是抗嘌呤代謝的新型免疫抑制劑，選擇性抑制與排斥反應(yīng)有關(guān)的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。臨床觀察服用3個月后，患者關(guān)節(jié)受累數(shù)目減少，關(guān)節(jié)功能顯著改善，且外周血的類風(fēng)濕因子消失，免疫球蛋白以及淋巴細(xì)胞總數(shù)等指標(biāo)都有不同程度降低，避免同時與AZA聯(lián)合使用。

　　2.4　免疫生物制劑 Etanercept(依那西普)通過特異性的與TNF-α結(jié)合，競爭性阻斷TNF-α與細(xì)

　　胞表面TNF受體結(jié)合，抑制由TNF受體介導(dǎo)的異常免疫炎癥反應(yīng)。應(yīng)用劑量為25 mg/次，皮下注射，每周2次，1-2周顯效。應(yīng)用時排除性篩查腫瘤、結(jié)核、肝功異常、感染等。常見不良反應(yīng)為注射部位紅斑和搔癢。Infliximab(英夫利昔單抗)是一種嵌合的單克隆抗體，可阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，使TNF-α無法發(fā)揮其生物活性。推薦于0、2、6周時靜脈給藥，然后每8周1次。可很快改善臨床癥狀及實驗室指標(biāo)，療效肯定。但反復(fù)應(yīng)用，可產(chǎn)生抗體，偶有過敏反應(yīng)。

　　此外，抗CD4單克隆抗體、白細(xì)胞介素IL-I受體拮抗劑以及免疫凈化療法，如血漿置換、免疫吸附、去淋巴細(xì)胞治療等或以免疫重建為主的干細(xì)胞移植先后在臨床中嘗試應(yīng)用，取得了令人滿意的療效。

　　2.5　植物藥制劑 品種較多，主要是通過活血化淤和調(diào)節(jié)肌體免疫力而發(fā)揮作用。如雷公藤有較強(qiáng)的免疫抑制作用，對緩解關(guān)節(jié)疼痛、晨僵效果顯著。白芍總苷是一種抗炎和免疫調(diào)節(jié)藥，普遍用于治療RA，病人耐受性較好。青藤堿對RA也有較好的療效。

　　2.6　鈣及維生素 老年RA患者常合并骨質(zhì)疏松，增加骨折發(fā)生的危險性。因此。治療時應(yīng)注意鈣劑及維生素D的補(bǔ)充和抗骨吸收藥物的應(yīng)用。

　　3　治療策略

　　按照國際ACR小組委員會類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南要求，RA治療的最終目標(biāo)是：防止和控制關(guān)節(jié)破壞，阻止功能喪失及減少疼痛，提高生活質(zhì)量。

　　部分老年RA患者同時合并心腦血管病、糖尿病、高血壓等，這些疾病的存在常常影響患者對RA治療的依從性以及藥物的選擇和療效。因此，在選擇藥物時，要綜合、全面考慮，根據(jù)病人的整體狀況，給予早期、聯(lián)合、個體化的優(yōu)選方案。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在確診3個月內(nèi)，應(yīng)給予足量、足療程的DMARDs聯(lián)合治療，才能有效減低患者血清中自身抗體滴度，只有這樣，才能把握RA患者治療的最佳“機(jī)會窗口”，積極地控制癥狀，最大限度地保護(hù)關(guān)節(jié)功能。盡可能減少殘疾。待病情控制，將DMARDs逐漸減量，最后以一種或兩種DMARDs藥維持治療，至病情完全緩解。即“下臺階”方案。

　　目前常用的聯(lián)合用藥方案有：甲氨蝶呤(MTX)+羥氯喹(HCQ)、柳氮磺吡啶(SASP)+羥氯喹(HCQ)以及來氟米特與MTX、SASP、HCQ等的聯(lián)合。

　　4　注意事項

　　老年患者生理機(jī)能減退、腎小球清除率下降等因素，對藥物的代謝、排泄存在不同程度影響，藥物易在體內(nèi)蓄積，增加中毒效應(yīng)。因此，在治療時，既要考慮藥物的聯(lián)合選擇及療效，更要監(jiān)測藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　大劑量長期應(yīng)用甲氨蝶呤易致肺間質(zhì)纖維化，在服藥過程中應(yīng)注意觀察肺部變化，此外，還要注意其肝腎功能損害及對骨髓抑制等：羥氯喹對視網(wǎng)膜的損傷要引起重視：柳氮磺吡啶易引起胃腸道反應(yīng)，出現(xiàn)葉酸缺乏，對磺胺藥過敏者禁用;糖皮質(zhì)激素應(yīng)選擇達(dá)到有效的最小劑量，在癥狀控制、慢作用藥物起效后，逐漸減量至停用，避免長期大劑量應(yīng)用。

　　綜上所述，早期、聯(lián)合、個體化的規(guī)范治療，是保證老年RA患者康復(fù)的關(guān)鍵，在藥物選擇時，既要保證療效，又要克服治療帶來的不良反應(yīng)。

（實習(xí)編輯：張欣）