中樞性發(fā)熱

        病史介紹

        患者男性，20歲，學(xué)生，上海人。因“發(fā)熱10天伴中上腹不適”入院。

        現(xiàn)病史入院前10天，患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.9℃，無明顯畏寒、寒顫。伴中上腹不適及惡心，無嘔吐。有乏力，雙下肢輕微肌痛。無皮疹、關(guān)節(jié)腫痛，無咳嗽、咳痰，無腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛，排氣、排便如常。外院查血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)11.6×109/L，中性粒細(xì)胞(N)66.7%，予以頭孢呋辛抗感染治療，效果欠佳。3天前，患者至我院急診，查血常規(guī)：WBC10.97×109/L，N57.2%，肝腎功能正常。B超示：肝右葉實質(zhì)性結(jié)節(jié)，血管瘤?上腹部CT未見明顯異常。予以左氧氟沙星抗感染治療，患者體溫?zé)o好轉(zhuǎn)，為進(jìn)一步診治收入我院。

        發(fā)病以來，患者神志清，精神可，大小便正常，體重?zé)o明顯下降。

        既往史患者每年春季有蕁麻疹發(fā)作。

        體格檢查

        體溫38.6℃，脈搏90次/分，呼吸16次/分，血壓110/70mmHg。

        患者神志清，精神可，對答切題，營養(yǎng)良好。皮膚鞏膜無黃染，全身皮膚未見皮疹及出血點。全身未捫及腫大淺表淋巴結(jié)。無結(jié)膜充血，口腔內(nèi)未見潰瘍，咽不紅。頸軟，無抵抗。雙肺呼吸音清，未聞及干濕音。心率90次/分，律齊，未聞及雜音。腹平軟，劍下至臍上有壓痛，無反跳痛，余腹部無壓痛，墨菲(murphy)征(-)，肝脾肋下未及，肝區(qū)有叩痛，腎區(qū)無叩痛，腸鳴音7次/分，移動性濁音(-)。雙下肢無水腫，腓腸肌輕壓痛，肌力正常。雙側(cè)膝反射、踝反射存在對稱，雙側(cè)巴賓斯基(Babinski)征(-)，雙側(cè)霍夫曼(Hoffmann)征(-)，雙側(cè)克尼格(Kernig)征(-)。

        診療經(jīng)過

        1 急性發(fā)熱，伴消化道癥狀，是感染性疾病嗎?

        入院后患者查血常規(guī)：WBC11.34×109/L，N60.2%，因發(fā)熱時間僅為2周，診斷為急性發(fā)熱，結(jié)合患者的消化道癥狀，考慮為感染性疾病。加用左氧氟沙星抗感染治療后，患者出現(xiàn)上腹部瘙癢，胸部、腹部大片泛紅，考慮為藥疹、藥物熱，故停用所有藥物，但熱型無改善。改用多西環(huán)素抗感染治療，亦無效。

        患者外周血涂片示：嗜中性多核細(xì)胞58%，淋巴細(xì)胞33%，大單核細(xì)胞4%，嗜伊紅細(xì)胞0%，異形淋巴細(xì)胞5%?？紤]EB病毒感染。予以阿昔洛韋抗病毒及甲潑尼龍40mg治療，體溫?zé)o好轉(zhuǎn)。

        B超示：左鎖骨上淋巴結(jié)腫大，雙側(cè)頸部、腋下淋巴結(jié)形態(tài)結(jié)構(gòu)未見明顯異常。骨穿：增生性骨髓象，粒系有成熟障礙，部分伴退行性變，片上漿細(xì)胞較易見，可見一些網(wǎng)狀巨噬細(xì)胞，少量噬血細(xì)胞及異形淋巴細(xì)胞。胃鏡(-)。

        2 入院3周，抗感染治療效果不佳，且退熱困難，是下丘腦綜合征嗎?

        患者入院3周，仍有持續(xù)發(fā)熱，體溫39~40℃，使用多種抗生素(左氧氟沙星、多西環(huán)素、亞胺培南、磷霉素、阿米卡星)，體溫均無改善，且退熱困難，使用非類固醇抗炎藥(NSAID)、復(fù)方氨基比林、激素(甲潑尼龍、地塞米松)等藥物以及物理降溫方法，均無法降低體溫。

        再次詳細(xì)體檢：患者一般精神可，胃納可，體型肥胖。右側(cè)肢體感覺較左側(cè)敏感。追問病史，患者既往較少出汗，汗僅出于背部，且飲水量大、飲水頻繁，每天入量及出量均在4000ml以上，日間每小時均需飲水，夜間需起夜3~4次飲水，結(jié)合其發(fā)熱予以多種退熱藥物均無效果，考慮下丘腦綜合征，須行頭顱磁共振成像(MRI)檢查，但頭顱MRI增強(qiáng)掃描未見明顯異常。遂再次為患者約垂體MRI檢查。

        3 行垂體MRI及頭顱MRS，綜合考慮為生殖細(xì)胞瘤

        垂體MRI平掃：垂體飽滿，伴低信號灶。

        垂體MRI增強(qiáng)掃描：冠狀位T1W1平掃示，垂體高度厚薄不均，垂體上緣膨隆，垂體柄增粗，位置尚居中，鞍底略塌陷，蝶鞍稍擴(kuò)大，視交叉形態(tài)、信號均未見明顯異常。增強(qiáng)后見垂體和垂體柄前部強(qiáng)化，左側(cè)基底節(jié)區(qū)見絲片狀不均勻強(qiáng)化(圖1、2)。結(jié)論：鞍區(qū)和左側(cè)基底節(jié)異常強(qiáng)化灶，結(jié)合臨床考慮炎性病變，組織細(xì)胞病X待排除。

        頭顱磁共振波譜分析(MRS)：左側(cè)基底節(jié)部分區(qū)域N-乙酰門冬氨酸(NAA)峰及膽堿(CHO)峰均降低，NAA/CHO比值略升高，小腦溝增寬。

        我們請放射科醫(yī)師會診讀片，放射科醫(yī)師認(rèn)為須考慮基底節(jié)區(qū)腫瘤，結(jié)合患者年齡和病灶部位，須考慮生殖細(xì)胞瘤。

        4 進(jìn)一步完善檢查，予溴隱亭治療，體溫略有下降

        行腰穿查腦脊液常規(guī)、生化正常，未找到腫瘤細(xì)胞，囊蟲抗體弱(+)性。血中性激素、生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺功能正常。β-絨毛膜促性腺激素(HCG)、甲胎蛋白(AFP)水平未見升高。因患者極度容易口渴，無法耐受長時間禁水，禁水加壓試驗難以完成。

        我們予以溴隱亭診斷性治療，體溫略有下降，高峰維持于38℃以下(圖3)，口渴有所好轉(zhuǎn)。家屬拒絕用氯丙嗪治療。

        神經(jīng)外科會診，認(rèn)為可經(jīng)鼻進(jìn)行顱內(nèi)病灶診斷性穿刺，以明確疾病性質(zhì)，但家屬認(rèn)為風(fēng)險較大，暫不予實施。

        隨訪

        患者出院后在我科門診隨訪1年多，體溫接近正常，仍有頻繁多飲多尿，數(shù)次復(fù)查頭顱MRI示鞍區(qū)病灶逐漸增大，擬診為鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤，家屬決定于我院神經(jīng)外科行放療，之后病灶縮小，多飲多尿癥狀好轉(zhuǎn)。

        5.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院翁心華教授點評

        5.1 該患者入院時發(fā)熱僅2周，且外周血白細(xì)胞升高，因此，急性感染性發(fā)熱的診斷是最容易被首診醫(yī)生所認(rèn)可的。但是隨著病程的進(jìn)展，該患者的發(fā)熱表現(xiàn)出許多特殊性：不但抗感染藥物治療無效，體溫對多種非類固醇抗炎藥(NSAID)、糖皮質(zhì)激素均無反應(yīng)，而且采用酒精擦浴等物理降溫方法亦無法降低患者體溫，這在一般發(fā)熱的患者中是很罕見的，提示臨床醫(yī)生應(yīng)該重新回顧病史，仔細(xì)分析，警惕其他疾病的可能。

        5.2 再次仔細(xì)詢問病史，我們發(fā)現(xiàn)患者近期體重增加明顯;發(fā)現(xiàn)特征性的煩渴、多飲現(xiàn)象是在該患者診斷過程中的重大突破;而經(jīng)過細(xì)致的體格檢查，發(fā)現(xiàn)該患者雙側(cè)肢體皮溫存在差異，且在體溫波動時存在少汗情況，則給下丘腦綜合征的診斷提供了又一線索。

        5.3 影像學(xué)檢查是明確該病例診斷的關(guān)鍵，垂體磁共振成像(MRI)提示鞍區(qū)和左側(cè)基底節(jié)異常強(qiáng)化灶。放射科教授讀片后認(rèn)為，患者病灶位于下丘腦處，且有不均勻強(qiáng)化，結(jié)合患者病史及年齡，考慮生殖細(xì)胞瘤可能大。值得重視的是，由于該部位腫瘤體積一般不大，普通頭顱MRI常常無法發(fā)現(xiàn)，若臨床上考慮中樞性發(fā)熱，須行垂體MRI平掃+增強(qiáng)掃描以明確。

        5.4 中樞性發(fā)熱在臨床上并不常見，當(dāng)患者出現(xiàn)以下特點時，臨床醫(yī)生應(yīng)該高度警惕中樞性發(fā)熱。此時建議行垂體MRI及腰穿檢查以明確。

        ⑴突然高熱，體溫可直線上升，達(dá)40℃～41℃，持續(xù)高熱數(shù)小時至數(shù)天直至死亡;或體溫突然下降至正常。

        ⑵軀干溫度高，肢體溫度次之，雙側(cè)溫度可不對稱，相差超過0.5℃。

        ⑶雖然高熱，但中毒癥狀不明顯，可無畏寒病史。

        ⑷無顏面及軀體皮膚潮紅等反應(yīng)，相反可表現(xiàn)為全身皮膚干燥、發(fā)汗減少、四肢發(fā)涼。

        ⑸一般不伴有隨體溫升高而出現(xiàn)的脈搏和呼吸增快。

        ⑹無感染證據(jù)，一般不伴有白細(xì)胞增高，或總數(shù)雖高，但分類無變化。

        ⑺因體溫整合功能障礙，故體溫易隨外界溫度變化而波動。

        ⑻高熱時用抗生素及解熱劑(例如乙酰水楊酸等)一般無效，這是因為患者體溫調(diào)節(jié)中樞受損，解熱藥物難以對其產(chǎn)生影響，所以不產(chǎn)生降溫的臨床效果。但用氯丙嗪及冷敷可能有效。

        6.相關(guān)知識簡介

        6.1 下丘腦綜合征精要

        概述

        下丘腦綜合征(hypothalamus syndrome)是指由多種原因所致的下丘腦疾病。其臨床特征以內(nèi)分泌代謝紊亂為主，可伴有植物神經(jīng)功能失調(diào)，體溫、飲食、睡眠調(diào)節(jié)障礙。

        下丘腦綜合征病因多種，包括腫瘤、炎癥、損傷以及血管病變等。

        下丘腦功能復(fù)雜，調(diào)控多種垂體激素的分泌。發(fā)生病變時常累及多個內(nèi)分泌軸，引起生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺激素、泌乳素、抗利尿激素等分泌異常，而產(chǎn)生多種生理調(diào)節(jié)障礙，因此，臨床上常產(chǎn)生多系統(tǒng)和綜合性的癥狀。同時，下丘腦綜合征亦會引起植物神經(jīng)功能紊亂，可出現(xiàn)睡眠、攝食障礙、持續(xù)性多汗或少汗甚至無汗、心動過速、直立性低血壓、陣發(fā)性高血壓、消化功能紊亂、下丘腦肥胖等。體溫調(diào)節(jié)障礙常以低熱多見，高熱少見，發(fā)熱的熱型無明顯規(guī)則?；颊叩捏w溫常上午較高，下午較低，一般退熱藥物療效較差。

        診斷

        下丘腦綜合征病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，各種癥狀出現(xiàn)的先后順序不一，臨床診斷有時較困難。對于一些少汗、無汗、怕熱、多飲等以植物神經(jīng)功能紊亂為起始發(fā)病，早期缺乏內(nèi)分泌改變患者，臨床上容易誤診。此時應(yīng)注意病史中一些有特殊意義的表現(xiàn)，特別是有中樞調(diào)節(jié)相關(guān)激素分泌異常以及植物神經(jīng)紊亂的病史，應(yīng)配合體檢和實驗室檢查(包括內(nèi)分泌功能等)以及影像學(xué)表現(xiàn)等明確診斷。

        治療

        病因治療根據(jù)病因進(jìn)行治療，對腫瘤采取手術(shù)切除，對放療敏感的腫瘤采用放射治療。炎癥所致者采用抗生素抗炎治療，藥物所致者停用相關(guān)藥物。

        內(nèi)分泌激素治療對于因下丘腦病變引起垂體靶腺功能減退而致內(nèi)分泌功能減退者，可用激素替代治療，例如甲狀腺功能減退者用甲狀腺素，尿崩癥者用醋酸去氨加壓素片或鞣酸加壓素治療。

        對癥治療對于水、電解質(zhì)紊亂者注意糾正水、電解質(zhì)紊亂。厭食、消瘦者給予營養(yǎng)支持。肥胖者適當(dāng)控制飲食。

        6.2  生殖細(xì)胞瘤精要概述

        廣義上的生殖細(xì)胞腫瘤從病理上主要分為兩大類型：①生殖細(xì)胞瘤(germinoma);②非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤(NGGCT),包括除生殖細(xì)胞瘤外的畸胎瘤、胚胎癌、內(nèi)胚竇瘤(卵黃囊瘤)和絨毛膜上皮癌等。

        生殖細(xì)胞瘤對放療敏感，預(yù)后好。非生殖細(xì)胞瘤性生殖細(xì)胞腫瘤除畸胎瘤外惡性程度較高，需要多種治療方案協(xié)同治療。本精要以下敘述為生殖細(xì)胞瘤。

        顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤較少見，占顱內(nèi)腫瘤總數(shù)的3%。發(fā)生部位靠近中線，最常見于松果體和鞍上區(qū)，有時發(fā)生在垂體柄、鞍內(nèi)，還有發(fā)生于基底節(jié)和丘腦區(qū)域。該病好發(fā)于兒童和青少年，亞洲發(fā)病率明顯高于歐洲國家。

        臨床及影像學(xué)表現(xiàn)

        臨床表現(xiàn)取決于腫瘤侵犯部位。松果體區(qū)腫瘤壓迫和阻塞中腦導(dǎo)水管，導(dǎo)致進(jìn)行性腦水腫和顱內(nèi)高壓。蝶鞍上或垂體神經(jīng)部的腫瘤壓迫視交叉，引起雙顳側(cè)偏盲。腫瘤累及下丘腦詳見下丘腦綜合征。

        垂體柄增粗可能是微小鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤唯一的影像學(xué)表現(xiàn)。垂體后葉短T1高信號消失與下丘腦-神經(jīng)垂體功能的喪失存在緊密聯(lián)系，尤其表現(xiàn)在尿崩癥患者中。不均勻強(qiáng)化是相對較大的鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤的共同表現(xiàn)，可能與腫瘤血供不均勻、囊性變和壞死有關(guān)。CT平掃腫瘤不具鈣化。在影像學(xué)上需要與郎格罕細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥及淋巴細(xì)胞垂體柄神經(jīng)垂體炎鑒別。

        治療及預(yù)后

        因生殖細(xì)胞瘤發(fā)病部位多位于深部，手術(shù)風(fēng)險大，取得病理學(xué)診斷困難，而其對射線高度敏感，故臨床上對于此類患者常采用瘤區(qū)20Gy的診斷性放療。

        單純放療對顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤即有很好的療效，文獻(xiàn)報告的10年疾病無進(jìn)展生存率和總生存率分別為83%~93%和90%~97%。放療后可有不同程度的垂體前葉功能低下，主要表現(xiàn)為血皮質(zhì)醇、生長激素、性激素水平低于正常，可采用替代治療。

        化療的主要目的是要在保證治療效果的同時減少放療范圍和劑量，從而減小放療不良反應(yīng)。但單純化療顯示出較高的局部復(fù)發(fā)率(50%~60%)和較短的局部控制時間(平均19個月)。因此，化療不能取代放療在顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤治療中的地位。化療聯(lián)合減低劑量和縮小范圍的放療有望獲得與單純放療相似的療效。

        生殖細(xì)胞瘤早期診斷治療預(yù)后好，5年生存率達(dá)85%~100%，是目前少數(shù)幾個僅用放射療法便可治愈的腫瘤之一，臨床醫(yī)生須提高對該病的認(rèn)識。