利伐沙班分子式

主要成分：利伐沙班Rivaroxaban。

物理性狀：本品為紅色薄膜衣片。

化學名稱：5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。

輔料信息：利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者不能服用該藥物。

實驗室參數(shù)：凝血參數(shù)（如PT、aPTT、HepTest）受到利伐沙班作用方式的影響。

劑型：片劑

規(guī)格：10mg*5片/盒

有效期：36個月。

利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶（活化因子II），也并未證明其對于血小板有影響。

在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間（PT）的影響具有量效關系，若用NeopLastin進行含量測定，則與血漿濃度密切相關（相關系數(shù)為0.98）。使用其它試劑會出現(xiàn)不同的結果。讀取PT應在數(shù)秒內(nèi)完成，因為國際標準化比率（INR）僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術的患者中，服用片劑后2-4小時（作用最強時），5/95（百分位數(shù)）的PT為（NeopLastin）13-25秒（手術前的基線值為12-15秒）。

活化的部分凝血激酶時間（aPTT）和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用于評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，截止2012年尚無校準的標準。

10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高（80-100%）。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度（Cmax）。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。

利伐沙班的藥代動力學基本呈線性，直至達到約每日1次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹狀態(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動力學的變異性中等，個體間變異性（CV%）范圍是30-40%，但在手術當日和術后第1天暴露中變異性高（70%）。

利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結合率較高，在人體中約為92-95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。

在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。

利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉運蛋白P-gp（P-糖蛋白）和Bcrp（乳腺癌耐藥蛋白）的底物。

利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/小時，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7-11小時。

拜瑞妥

老年用藥（>65歲）/性別：老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率（明顯）降低。無需調(diào)整劑量。

藥代動力學和藥效學無性別差異。

體重差異：極端體重（<50kg或>120kg）對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響（小于25%），無需調(diào)整劑量。

種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學和藥效學具有臨床意義的種族間差異。

未觀察到拜瑞妥與食物之間有臨床意義的相互作用。吸收不受食物影響。

藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制劑（例如利托那韋）全身用藥的患者中，不推薦同時使用利伐沙班。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，可能會升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關的出血風險升高。

氟康唑被認為對于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹慎地合并給藥。

在合并使用影響止血作用的藥物（例如非甾體抗炎藥（NSAIDs）、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥）的患者中，需小心用藥。

基于傳統(tǒng)的安全性藥理學、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體無特殊危害。在重復劑量毒性研究中所觀察到的效應主要是由于利伐沙班的擴大藥效學活性導致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。

截至2012年5月，其適應癥范圍仍具有爭議，根據(jù)美國食品和藥物管理局2011年11月發(fā)布的公告稱，德國拜耳公司生產(chǎn)的口服藥物拜瑞妥已被批準用于降低非瓣膜性房顫患者發(fā)生卒中和全身性栓塞的風險。

在中國銷售的拜瑞妥說明書則顯示，拜瑞妥主要用于擇期髖關節(jié)或膝關節(jié)置換手術成年患者，以預防靜脈血栓形成（VTE）。

推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應于手術后6-10小時之間進行。治療療程長短依據(jù)每個患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風險而定，即由患者所接受的骨科手術類型而定。

對于接受髖關節(jié)大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。對于接受膝關節(jié)大手術的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。如果發(fā)生漏服1次用藥，患者應立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥1次?；颊呖梢栽谶M餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。

每日2次，聯(lián)合噻吩并呲啶標準療法，預防心血管死亡。

由于利伐沙班的藥效學性質，用藥過量可能導致出血并發(fā)癥。尚無對抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，可以考慮使用活性炭來減少吸收。如果發(fā)生出血，對出血的處理采取以下步驟：

1、推遲下次利伐沙班的給藥時間或適時終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為7-11小時。適當?shù)膶ΠY治療，例如：機械性地壓迫、外科手術、補液以及血液動力學的支持、應當考慮輸注血制品或成分輸血。

2、如果采用上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組因子VIIa。但是，尚無將重組因子VIIa用于服用利伐沙班的患者的經(jīng)驗。上述建議是基于有限的非臨床數(shù)據(jù)。應考慮重組因子VIIa重復給藥，并根據(jù)出血改善情況進行滴定。

3、硫酸魚精蛋白和維生素K不會影響利伐沙班的抗凝活性。對服用利伐沙班的患者使用全身止血劑的獲益或經(jīng)驗缺乏科學依據(jù)（如：去氨加壓素、抑肽酶、氨甲環(huán)酸、氨基己酸）。由于利伐沙班的血漿蛋白結合率較高，因此利伐沙班是不可透析的。

心腦血管

在3三項III期研究中評價了利伐沙班10mg的安全性，這3項研究中接受下肢骨科大手術（全髖關節(jié)置換術或全膝關節(jié)置換術）的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。接受治療的患者中，共計約14%發(fā)生了不良反應。分別有大約3.3%和1%的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應包括惡心、GGT升高和轉氨酶升高。應該在手術背景下對不良反應做出解釋。

由于其藥理學作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風險升高，可能導致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度（包括可能的致死性結果）將有所差異。出血風險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。

1、檢查：常見γ-谷氨酰轉肽酶升高，轉氨酶升高（包括丙氨酸氨基轉氨酶升高、天冬氨酸氨基轉氨酶升高）；少見脂肪酶升高、淀粉酶升高、血液膽紅素升高、乳酸脫氫酶升高、堿性磷酸酶升高；罕見結合膽紅素升高（伴或不伴丙氨酸轉氨酶升高）。

2、心臟異常：少見心動過速。血液和淋巴系統(tǒng)異常：常見貧血（包括相應的實驗室參數(shù)）；少見血小板增多（包括血小板計數(shù)升高）。神經(jīng)系統(tǒng)疾?。荷僖姇炟剩òㄒ庾R喪失）、頭暈、頭痛。胃腸道異常：常見惡心；少見便秘、腹瀉、腹部和胃腸疼痛（包括上腹痛、胃部不適）、消化不良（包括上腹部不適）、口干、嘔吐。

3、腎臟和泌尿系統(tǒng)異常：少見腎損害（包括血肌酐升高、血尿素升高）。皮膚和皮下組織異常：少見瘙癢（包括罕見的全身瘙癢）、皮疹、蕁麻疹（包括罕見的全身蕁麻疹）、挫傷。肌肉骨骼系統(tǒng)異常：少見肢端疼痛。受傷、中毒及手術的并發(fā)癥：少見傷口分泌物。

4、血管異常：常見術后出血（包括術后貧血和傷口出血）；少見出血（包括血腫和罕見的肌肉出血）、胃腸道出血（包括齒齦出血、直腸出血、嘔血）、血尿癥（包括出現(xiàn)血尿）、生殖道出血（包括月經(jīng)過多）、低血壓（包括血壓下降、手術引起的低血壓）、鼻出血；未知關鍵器官（例如腦）內(nèi)出血、腎上腺出血、結膜出血、咯血。

5、全身和給藥部位異常：少見局部水腫、外周性水腫、感覺不適（包括疲乏、無力）、發(fā)熱。

6、免疫系統(tǒng)異常：罕見過敏性皮炎；未知超敏反應。肝膽異常：罕見肝功能異常；未知黃疸。

對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者；

有臨床明顯活動性出血的患者；

具有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者；

孕婦及哺乳期婦女禁用。

出血風險：如下詳述，一些亞群的患者的出血風險較高。治療開始后，要對這些患者實施密切監(jiān)測，觀察是否有出血并發(fā)癥征象。這可以通過定期對患者進行體格檢查，對外科傷口引流液進行密切觀察以及定期測定血紅蛋白來實現(xiàn)。對于任何不明原因的血紅蛋白或血壓降低都應尋找出血部位。

腎損害：在重度腎損害(肌酐清除率<30mL/min)患者中，利伐沙班的血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。不建議將利伐沙班用于肌酐清除率<15mL/min的患者。肌酐清除率為15-29mL/min的患者應慎用利伐沙班。當合并使用可以升高利伐沙班血藥濃度的其它藥物時，中度腎損害(肌酐清除率30-49mL/min)患者應該慎用利伐沙班。

肝損害：在中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者中，利伐沙班血藥濃度可能顯著升高，進而導致出血風險升高。利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者。對于中度肝損害(ChildPughB類)的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹慎使用利伐沙班。

與其它藥物的相互作用：在吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑(例如利托那韋)全身用藥的患者中，不推薦同時使用利伐沙班。這些活性物質是CYP3A4和P-gp的強效抑制劑，因此，可能會升高利伐沙班血藥濃度，引起臨床相關的出血風險升高。氟康唑被認為對于利伐沙班血藥濃度的影響較小，可以謹慎地合并給藥。在合并使用影響止血作用的藥物(例如非甾體抗炎藥(NSAIDs)、乙酰水楊酸、血小板聚集抑制劑或其它抗血栓藥)的患者中，需小心用藥。

其它出血風險：與其它抗血栓藥一樣，伴有以下出血風險的患者應慎用利伐沙班：先天性或后天性出血障礙、沒有控制的嚴重動脈高血壓、活動期胃腸潰瘍性疾病、近期胃腸潰瘍、血管源性視網(wǎng)膜病、近期的顱內(nèi)或腦內(nèi)出血、脊柱內(nèi)或腦內(nèi)血管異常、近期接受腦、脊柱或眼科手術。

髖部骨折手術：對于這些患者，髖部骨折手術用利伐沙班治療，尚未進行循證醫(yī)學的研究，如有效性和安全性的臨床試驗，尚無證據(jù)推薦在這些患者使用利伐沙班。

脊柱/硬膜外麻醉或穿刺：在采用軸索麻醉(脊柱/硬膜外麻醉)或脊柱/硬膜外穿刺時，接受抗血栓藥預防血栓形成并發(fā)癥的患者有發(fā)生硬膜外或脊柱血腫的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血作用的藥物可能提高發(fā)生上述事件的風險。創(chuàng)傷或重復硬膜外或脊柱穿刺也可能提高上述風險。應對患者實施經(jīng)常性監(jiān)測，觀察是否有神經(jīng)功能損傷癥狀和體征(例如腿部麻木或無力，腸或膀胱功能障礙)。如果觀察到神經(jīng)功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于接受抗凝治療的患者和為了預防血栓計劃接受抗凝治療的患者，在實施軸索介入之前醫(yī)師應衡量潛在的獲益和風險。

1、對駕駛及操作機器能力的影響：尚無對駕車和使用機械能力的影響的研究。在術后有過暈厥和頭暈報告，可能影響駕車和使用機械能力，報告指出這些不良反應并不常見。出現(xiàn)這些不良反應的患者不應駕車或使用機械。

2、孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦：尚無利伐沙班用于妊娠期婦女的充分數(shù)據(jù)。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、固有的出血風險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應避孕。

哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班的資料。動物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

3、兒童用藥：由于缺乏安全性和療效方面的數(shù)據(jù)，不推薦將利伐沙班用于18歲以下的青少年或兒童。

4、老年患者用藥：對老年患者（>65歲）無需調(diào)整劑量。

2012年5月19日，同濟大學附屬東方醫(yī)院血管外科主任張強醫(yī)生在新浪微博上公開質疑拜耳的新藥拜瑞妥的超適應癥推廣，主要針對該藥在歐美僅限于房顫或關節(jié)置換術的血栓預防，而在中國卻出現(xiàn)大量拜瑞妥用于靜脈血栓治療的現(xiàn)象。

拜耳南中區(qū)經(jīng)理回應：“拜瑞妥嚴格遵守唯一適應癥”，但在拜耳（中國）主頁上，有關拜瑞妥的介紹中，可見有“靜脈血栓預防和治療藥物”字樣，而這與拜耳對張強醫(yī)生的回應產(chǎn)生出入。