第三節(jié)　糖尿病的藥物治療

　　一、糖尿病的概述
　　【糖尿?。?span lang=EN-US>diabetes）是以慢性高血糖為特征的一組異質(zhì)性代謝性疾病，為慢性或終身疾病。其由胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷所引起，以慢性高血糖伴碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝障礙為特征。糖尿病是心血管疾病的重要危險因素，控制1型和2型糖尿病患者的血糖至最佳水平可以減少糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。
　　糖尿病治療的目的在于減輕癥狀并將長期并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險降到最低，故糖尿病必須嚴格控制，可用糖化血紅蛋白（HbAlc）作為2～3個月內(nèi)血糖控制的指標6患者可通過控制飲食、減輕體重、加強運動、口服降糖藥和（或）應(yīng)用胰島素控制血糖?！苛私猓纯醇纯?。非藥物治療方案用到加粗部分文字。

　　二、糖尿病的類型與臨床表現(xiàn)
　　（一）糖尿病的類型
　　1.1型糖尿病（胰島素依賴型）
　　自身免疫反應(yīng)引起胰島炎破壞細胞，胰島8細胞損傷，引起絕對的胰島素缺乏或分泌不足，或血液中可測到自身抗體。
　　2.2型糖尿病（非胰島素依賴型）
　　分為肥胖和非肥胖兩種類型，主要由以下5方面異常而致高血糖：胰島素分泌不足；胰島素釋放延遲；周圍組織胰島素作用損害；肝糖產(chǎn)生增加，肥胖引起某種程度的胰島素抵抗；高熱量飲食、精神緊張、缺少運動。（胰島素分泌相對不足）
　　3.其他特殊類型糖尿病
　　胰島細胞功能遺傳性缺陷、胰島素作用遺傳缺陷、外分泌胰腺的病變、內(nèi)分泌的病變、營養(yǎng)不良、妊娠糖尿病等。
　?。ǘ┨悄虿〉闹饕Y狀
　　糖尿病臨床表現(xiàn)典型時，患者往往已出現(xiàn)空腹高血糖癥；而臨床表現(xiàn)不顯著時，則于葡萄糖耐量受損后被確診。糖尿病臨床表現(xiàn)各不相同，有明顯癥狀者，也有很多人是在體格檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的或因出現(xiàn)糖尿病并發(fā)癥（視力模糊、末梢神經(jīng)病變等）才被確診。
　　糖尿病的典型癥狀主要有：（三多一少，其他）
　　1.多飲、多尿　　
　　2.多食　　
　　3.消瘦與體重減輕　　
　　4.其他　　常感疲乏無力、性欲減退、月經(jīng)失調(diào)。中老年者常有骨質(zhì)疏松，表現(xiàn)為腰腿痛。有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥者可出現(xiàn)肢體麻木、針刺樣、燒灼樣疼痛、皮膚蟻走感、瘙癢等。尚可表現(xiàn)有陰莖勃起障礙、便秘、頑固性腹瀉、心悸、出汗、體位性低血壓等。女性患者可有外陰部瘙癢，中老年患者常有視力下降，部分患者免疫功能降低，易并發(fā)感染。
　?。ㄈ┨悄虿〉陌Y狀特點（不在大綱考點，了解，可略）
　　（四）糖尿病主要并發(fā)癥（心、腦、腎、血管病變（眼底、全身）、下肢等）
　　1.靶器官損傷
　　（1）糖尿病性心肌病 （2）糖尿病合并高血壓（3）糖尿病腎病
　　（4）糖尿病眼病 （5）糖尿病足病
　　2.微血管和大血管病變　　前者包括視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)病變；后者有冠心病、高血壓、周圍血管病變、糖尿病足、腦血管疾病。
　　3.糖尿病急性并發(fā)癥 糖尿病酮癥酸中毒、高滲性非酮體高血糖癥、低血糖癥（血糖低于3mmol／L）、糖尿病非酮癥高滲昏迷。
　　1型糖尿病常見有高三酰甘油血癥。
　　2型糖尿病者一般均有高胰島素血癥存在，并普遍存在有胰島素抵抗
　　（五）糖尿病合并感染
　　糖尿病并發(fā)感染的幾率較高，尤其對血糖控制不好或受外傷情況下更易發(fā)生。
　　感染可見于全身各個系統(tǒng)：
　　呼吸系統(tǒng)主要有肺炎、結(jié)核、慢性支氣管炎合并感染、肺膿腫等；
　　泌尿系統(tǒng)主要有尿路感染、腎盂腎炎、前列腺炎、陰道炎等；
　　皮膚及軟組織感染主要有癤、癰、壞疽和蜂窩組炎；
　　肝膽系統(tǒng)有膽囊炎、膽道感染及急慢性肝炎等；
　　消化系統(tǒng)常見急性胃腸炎、胰腺炎等；
　　其他感染有口腔、耳、鼻、喉，甚至外科疾病，如闌尾炎、術(shù)后感染、敗血癥及真菌感染等。且并發(fā)感染后病情嚴重，病死率高。糖尿病與感染是相互影響，互為因果的兩組疾病，感染可加重糖尿病，而糖尿病則易感染。

　　三、糖尿病診斷標準
　?。ㄒ唬┨悄虿〉膶嶒炇覚z查
　　糖尿病主要依照尿糖或血糖測定，除血糖外的主要指標如下：
　　1.尿糖測定 常用班氏定性液，葡萄糖的還原性能將定性液中的高價銅還原成低價銅而使尿液變色，隨著尿糖的增高而發(fā)生顏色變化：
　　藍色--綠色--土黃色--磚紅色（含大量葡萄糖）
　　2.耐糖實驗（OGTT） 口服葡萄糖75g，于空腹、服后0.5、1、1.5、2、3h取血測定，
　　空腹血糖大于7.8mmol／L；2h血糖大于11.1mmol／L（200mg／dl）的為糖尿病。
　　3.血漿胰島素測定 主要用于糖尿病的診斷與分型。
　　正常值為早晨空腹5～25μU／m1。
　　4.血清C肽測定 胰島素C肽雖無活性，但反映胰島β細胞分泌胰島素的能力
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　　四、糖尿病的治療
　　（一）非藥物治療（大綱新加）
　　控制飲食、減輕體重、加強運動、血糖監(jiān)測、健康教育、調(diào)整心態(tài)、自我保護
　　（二）藥物治療
　　抗糖尿病藥物的作用機制各異，優(yōu)勢不同，在選藥上宜依據(jù)糖尿病的分型、體重、肥胖、血糖控制情況、并發(fā)癥、藥物敏感或抗藥性、藥品不良反應(yīng)、個體差異等因素綜合考慮。
　　1.對1型糖尿病患者：胰島素注射，或與α一糖苷酶抑制劑阿卡波糖、雙胍類降糖藥聯(lián)合使用。
　　2.糖尿病合并妊娠及妊娠期糖尿病、糖尿病合并酮癥酸中毒者、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒、各種應(yīng)激情況、嚴重慢性并發(fā)癥、消耗性疾病應(yīng)選用胰島素注射。（只要是糖尿病嚴重或合并其他較重疾病或手術(shù)前后，均選胰島素）
　　3.對2型肥胖型糖尿病患者（體重超過理想體重10%），經(jīng)飲食和運動治療尚未達標者，尤其是伴高脂血癥、高三酰甘油血癥、高密度脂蛋白水平低者可首選二甲雙胍，餐中服用，以后視血糖控制情況而增減。
　　4.對2型非肥胖型糖尿病患者在有良好的胰島B細胞儲備功能、無胰島素血癥時可應(yīng)用磺酰脲類降糖藥。
　　格列齊特能防治微血管病變。
　　格列喹酮能防治微血管病變，用于治療單純飲食尚不能控制的中老年糖尿病，早餐前0.5h服用。
　　血糖不穩(wěn)定時可考慮與二甲雙胍合用，使血糖波動性降低。
　　5.如單純的餐后血糖高，而空腹和餐前血糖不高，則首選α-萄糖苷酶抑制劑；
　　如餐后血糖升高為主，伴餐前血糖輕度升高，應(yīng)首選胰島素增敏劑（羅格列酮）
　　如空腹、餐前血糖高，不管是否有餐后血糖高，都應(yīng)考慮用磺酰脲類、雙胍類或胰島素增敏劑。
　　α-糖苷酶抑制劑阿卡波糖，對糖苷酶有高度兼和性，延緩腸內(nèi)的雙糖、低聚糖和多糖的釋放、使餐后的血糖水平上升被延遲或減弱，拉平晝夜的血糖曲線，適用于老年人，隨餐中第1～2口食物吞服，
　　6.非磺酰脲類促胰島素分泌劑，對餐時、餐后血糖有顯著控制作用。
　　餐前空腹口服瑞格列奈/那格列奈主餐前0.5h或餐前即服。
　　7.對妊娠和哺乳期婦女、患有急性病癥如心肌梗死、大手術(shù)、嚴重創(chuàng)傷、燒傷者，可短期改用胰島素治療。對初發(fā)糖尿病者、青年發(fā)病者、有酮癥傾向、身體消瘦、空腹血糖>1 1.1 mmol／L者，應(yīng)盡早給予胰島素治療。
　　8.對確診為冠狀動脈疾病和2型糖尿病者，所有2型糖尿病與其他心血管病高危因素，應(yīng)接受羥甲戊二酰輔酶還原酶抑制劑（他汀類）冶療；
　　9.對糖尿病合并腎病者可首選格列喹酮，
　　10.對糖尿病合并高血壓者可首選合并應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑
　　11.對于老年患者，因為對低血糖的耐受能力差，不宜選用長效、強力降糖藥，而應(yīng)選擇服用方便、降糖效果溫和的降糖藥，如瑞格列奈（諾和龍）。
　　對兒童來講，1型糖尿病用胰島素治療；2型糖尿病目前僅有二甲雙胍被批準用于兒童。
　　另外，還要充分考慮到患者服藥的依從性，對于經(jīng)常出差，進餐不規(guī)律的患者，選擇每日服用1次的藥物（如格列美脲）則更為方便、合適，依從性更好。
　?。ㄈ┮葝u素制劑種類與其特點
　　小結(jié)：超短效胰島素：餐前10分鐘
　　短效胰島素：餐前15-30分鐘
　　半慢胰島素：餐前30-60分鐘
　?。ǔ┞Вň鞍卒\胰島素）：早餐前30-60
　　超長效胰島素：睡前30-60分鐘，1-2次/天
　　除正規(guī)胰島素靜注以外，其余全部皮下注射，普通胰島素尚可肌內(nèi)注射。
　?。ㄋ模┛诜堤撬幏N類與其特點
　　目前批準使用的口服降糖藥包括：
　　促胰島素分泌劑（磺酰脲類、非磺酰脲類藥）
　　非促胰島素分泌劑（α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類、噻唑烷二酮類、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑）?！窘ㄗh在藥理學(xué)基礎(chǔ)上看】

　　五、抗糖尿病藥的合理應(yīng)用與藥學(xué)監(jiān)護【通讀，知道大意，能對應(yīng)選擇即可】
　　1.治療糖尿病宜依據(jù)安全、有效、經(jīng)濟的原則，顧及費用／效益比值。
　　治療理念宜積極，首要是保護和逆轉(zhuǎn)胰島Β細胞功能，盡早地采用藥物治療，盡早地聯(lián)合治療，盡早地應(yīng)用胰島素治療。其次，治療要貼近人體的病理、生理規(guī)律，既改善p細胞功能受損，又要減少組織對胰島素的抵抗（基礎(chǔ)+團隊），兩者須兼顧。提高胰島素濃度與改善胰島素抵抗同時并舉，此外，減肥和降低血脂常有釜底抽薪之效。
　　2.采用“精細降糖”策略，一種或幾種藥的聯(lián)合可使糖尿病患者得到更個體化的治療。
　　3.堅持/注重糖尿病監(jiān)控：監(jiān)測血糖，關(guān)注并發(fā)癥。
　　4.注重禁忌證和不良反應(yīng)：尤其是低血糖和休克，嚴重者甚至致死，藥師應(yīng)提示患者注意，一旦出現(xiàn)低血糖，立即口服葡萄糖水和糖塊、巧克力、甜點或靜脈滴注葡萄糖注射液。
　　①1型糖尿病者不可單獨使用磺酰脲類藥。
　　②急性嚴重感染、手術(shù)、創(chuàng)傷或糖尿病急性并發(fā)癥及嚴重的肝、腦、心、腎、眼等并發(fā)癥者一般均禁用磺酰脲類藥。
　　③老年人的用藥劑量要密切監(jiān)測血糖指標，酌情調(diào)整。兒童和妊娠婦女不推薦應(yīng)用，肝、腎功能不全及對磺胺藥過敏者禁用。
　　④單用磺酰脲類藥不能達標者，應(yīng)尋找原因糾正或及時聯(lián)合用藥，必要時加用胰島素。
　　5.注意保護肝腎功能：
　　糖尿病合并肝病時，宜服用葡萄糖苷酶抑制劑；
　　對輕、中度腎功能不全者推薦應(yīng)用格列喹酮，因其由肝膽排泄。
　　6.肥胖型糖尿病者應(yīng)首選二甲雙胍、阿卡波糖；
　　非肥胖型糖尿病者應(yīng)首選磺酰脲類藥物。
　　7.服用時間。
　?。?span lang=EN-US>1）餐前0.5h 適于餐前服用的藥物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮（磺酰脲類）、伏格列波糖（α-糖甙酶抑制劑）；
　　瑞格列奈、那格列奈（胰島素增敏劑）起效快，在空腹或進食時服用吸收良好，餐后給藥（尤其是脂肪餐）可影響其吸收。
　?。?span lang=EN-US>2）餐中 適于餐中口服的藥物有二甲雙胍、阿卡波糖（α-糖甙酶抑制劑就餐時隨第1-2口飯吞服）、格列美脲（磺酰脲類，在早餐或第一次就餐時服用）。
　?。?span lang=EN-US>3）餐后0.5-1h 羅格列酮（噻唑烷二酮類，同類有吡格列酮）
　　二甲雙胍服用后有胃腸道不適者可在餐后服用。
　　8.注射胰島素時宜注意的事項
　　（1）注射宜注意其制劑種類、起效、維持時間與就餐時間，一般注射時間是餐前15～30min。但不同情況下注射胰島素的時間可調(diào)整。
　?。?span lang=EN-US>2）注射時血糖高，選擇腹部注射，注射稍深一些，適當(dāng)延長注射和進餐的間隔；注射后要立即就餐，可選擇腹部注射；注射后不能按時就餐，選擇上臂或臀部，注射淺一些；注射時血糖正常，可選擇任何部位，正常進餐；注射時血糖偏低，可選擇上臂或臀部，注射淺一點，注射后盡快進餐。腹部注射吸收最快，其次為前臂外側(cè)，再次為股外側(cè)、臀、雙上臂外側(cè)，均是注射適宜的部位。
　?。?span lang=EN-US>3）注射時宜變換注射部位，兩次注射點要間隔2cm,以確保胰島素穩(wěn)定吸收，同時防止發(fā)生皮下脂肪營養(yǎng)不良。（防治皮下脂肪萎縮）
　?。?span lang=EN-US>4）對動物胰島素過敏者可應(yīng)用人胰島素。
　　（5）注意僅有可溶性胰島素可靜脈給藥。
　?。?span lang=EN-US>6）冷藏保存，
　?。?span lang=EN-US>7）使用中的胰島素筆芯不宜冷藏，可與胰島素筆一起使用或隨身攜帶，但在室溫下最長可保存4周。
　　9.應(yīng)用磺酰脲類降糖藥宜注意的事項
　?。?span lang=EN-US>1）長期服用磺酰脲類降糖藥可促使胰島功能進行性減退。約有10%的患者為磺酰脲類降糖藥原發(fā)性失效。
　　對失效和所有治療尚未達標者，宜盡早聯(lián)合應(yīng)用雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑和胰島素。
　　（2）對FBG（空腹血糖）較高者宜選用格列本脲和格列美脲；
　　PBG（餐后2小時血糖）升高者宜選用格列吡嗪、格列喹酮，緣于短效制劑；
　?。?span lang=EN-US>3）長期使用磺酰脲類降糖藥可使體重增加。
　　10.α-葡萄糖苷酶抑制劑應(yīng)用時宜注意的事項
　　（1）常致脹氣（胃脹者約50%、腹脹者30%），其可通過緩慢增加劑量和控制飲食而減輕反應(yīng)的程度，或多在繼續(xù)用藥中消失。
　　（2）與胰島素或磺酰脲類藥聯(lián)合應(yīng)用，可增加發(fā)生低血糖的危險。
　?。?span lang=EN-US>3）餐前少許液體吞服或就餐時與最初幾口食物一起嚼服最適宜
　?。?span lang=EN-US>4）與胰島素同服產(chǎn)生低血糖時，須服葡萄糖而非普通食糖來調(diào)節(jié)血糖。
　　11.應(yīng)用非磺酰脲類降糖藥宜注意的事項
　?。?span lang=EN-US>1）與二甲雙胍或α-葡萄糖苷酶抑制劑合用則有協(xié)同作用，但易出現(xiàn)低血糖
　?。?span lang=EN-US>2）乙醇可加重或延遲低血糖癥狀，服用期間不宜嗜酒。
　　12.應(yīng)用雙胍類降糖藥宜注意的事項
　?。?span lang=EN-US>1）通常需2-3周的治療才達降糖療效，如血糖已控制，可適當(dāng)減少劑量。
　?。?span lang=EN-US>2）服藥期間不要飲酒，乙醇可抑制肝糖異生，增加二甲雙胍的降糖作用。
　　（3）西咪替丁升高二甲雙胍的濃度（抑制代謝、排泄），應(yīng)注意調(diào)整劑量。
　?。?span lang=EN-US>4）聯(lián)合用藥治療的患者，及時監(jiān)測血糖，注意補充糖分，預(yù)防低血糖。
　　13.應(yīng)用二肽基肽酶-4抑制劑
　　低血糖發(fā)生率少，不增加體重，保護胰島β細胞且DPP-Ⅳ抑制劑與二甲雙胍合用的降低體重效果更為顯著。
　　14.規(guī)避合用升高血糖的藥品
　?。?span lang=EN-US>1）腎上腺糖皮質(zhì)激素 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、去炎松、氫化可的松、地塞米松可調(diào)節(jié)糖代謝，在中、長程應(yīng)用時可出現(xiàn)多種代謝異常，包括高血糖。
　?。?span lang=EN-US>2）甲狀腺激素 左甲狀腺素鈉、碘塞羅寧鈉可使胰島素水平下降，糖尿病患者服用后宜適當(dāng)增加胰島素和口服降糖藥劑量。
　?。?span lang=EN-US>3）利尿劑 可抑制胰島素釋放、使糖耐量降低，血糖升高或尿糖陽性，如呋塞米、依他尼酸、氫氯噻嗪。
　?。?span lang=EN-US>4）氟喹諾酮類 加替沙星可致嚴重或致死性低血糖或高血糖、糖尿病、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷等。發(fā)生低血糖一般出現(xiàn)在用藥早期（3d內(nèi)），高血糖多在用藥數(shù)日（3d）后。這些發(fā)生低血糖的患者大多為服用口服降糖藥的老年糖尿病患者，而發(fā)生高血糖的患者也是老年人，但均不是糖尿病患者。
　?。?span lang=EN-US>5）非甾體抗炎藥 阿司匹林、吲哚美辛、阿西美辛等偶可引起高血糖。
　?。?span lang=EN-US>6）抗精神病藥 氯氮平、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑、利培酮、齊拉西酮、氯丙嗪、三氟拉嗪等可引起葡萄糖調(diào)節(jié)功能異常，包括誘發(fā)糖尿病、加重原有糖尿病和導(dǎo)致糖尿病酮癥酸中毒。
　?。?span lang=EN-US>7）抗腫瘤藥 曲妥珠單抗、利妥昔單抗可引起高血糖。