阿爾茨海默病是導(dǎo)致癡呆最常見(jiàn)的原因，已成為危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，但目前阿爾茨海默病的診斷和治療仍面臨著許多困難和挑戰(zhàn)。本文主要探討阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制、診斷難點(diǎn)和治療方面的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展。

發(fā)病機(jī)制

阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制不清，目前主要有以下三種假說(shuō)：

最為普遍的假說(shuō)是β- 淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)。阿爾茨海默病患者腦內(nèi)可見(jiàn)淀粉樣斑塊，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有直接毒性且可破壞神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。其主要成分為不溶性β- 淀粉樣（Aβ）蛋白， Aβ蛋白可在腦脊液中循環(huán)，形成有毒的可溶性聚合物，然而其與腦萎縮的相關(guān)性不大；而且在早期阿爾茨海默病樣神經(jīng)退行性變患者中并不是都能檢測(cè)到 Aβ蛋白表達(dá)。

阿爾茨海默病的另一個(gè)特征則是神經(jīng)纖維纏結(jié)，由不溶性 Tau 蛋白所致。過(guò)度磷酸化的 Tau 蛋白可損傷軸突，且與淀粉樣斑塊相比，神經(jīng)纖維纏結(jié)與神經(jīng)元丟失及認(rèn)知功能損壞的關(guān)系更為密切。

第三個(gè)也是最早的假說(shuō)即阿爾茨海默病與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿及谷氨酸水平密切相關(guān)。阿爾茨海默病患者大腦內(nèi)乙酰膽堿水平降低可引起記憶力下降，相反谷氨酸水平升高可致神經(jīng)元興奮性中毒而死亡。

診斷難點(diǎn)

超過(guò) 1/2 的阿爾茨海默病患者其顱內(nèi)并存缺血梗塞灶，其中 1/4 滿(mǎn)足阿爾茨海默病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)但認(rèn)知功能卻是正常的。淀粉樣斑塊與神經(jīng)纖維纏結(jié)在老年人中很常見(jiàn)，也許與患者臨床癥狀并無(wú)相關(guān)性，而腦血管病及其相關(guān)危險(xiǎn)因素可能與阿爾茨海默病進(jìn)展相關(guān)。

年齡是癡呆最重要的危險(xiǎn)因素。90 歲患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是 60 歲的 25 倍。但是有學(xué)者認(rèn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能下降及淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)的進(jìn)展也許是正常的老化過(guò)程，最終是否會(huì)進(jìn)展為阿爾茨海默病只是取決于認(rèn)知功能下降的程度。

綜合 Aβ、Tau 蛋白和其它腦脊液標(biāo)記物的分析結(jié)果，可輔助診斷阿爾茨海默病或鑒別不同類(lèi)型的癡呆，其敏感性 >90%，特異性 >80%。目前一項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)通過(guò)檢測(cè)血液中的 10 種脂質(zhì)代謝物，診斷患者是否會(huì)進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙或阿爾茨海默病的特異性和敏感性均可達(dá) 90% 以上。

盡管采用 PET 掃描淀粉樣斑塊鑒別正常人群中阿爾茲海默病患者的特異性和敏感性均達(dá)到 85%，但其預(yù)測(cè)輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為阿爾茨海默病的特異性?xún)H為 56%。另外根據(jù)阿爾茨海默病患者頭顱 MRI 內(nèi)側(cè)顳葉和海馬萎縮的特點(diǎn)診斷該病的敏感性也達(dá)到 75%。但是，臨床診斷仍是確診該病最可靠的方法。

治療

膽堿酯酶抑制劑可抑制乙酰膽堿降解。塔克林是一種膽堿酯酶抑制劑，其可提高阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能。多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明對(duì)提高輕中度患者的認(rèn)知、日?；顒?dòng)及行為的作用不大。

美金剛是一類(lèi) N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體拮抗劑，可短期改善患者認(rèn)知和行為能力，但是僅對(duì)重癥患者有效。美金剛可能是唯一阻斷谷氨酸受體慢性激活的藥物，而且不會(huì)影響其它正常遞質(zhì)的傳遞。

單胺氧化酶抑制劑和選擇性 5 羥色胺再攝取抑制劑可能會(huì)改善患者全部癥狀，但是這可能與其抗抑郁作用相關(guān)。目前有關(guān)組胺、γ氨基丁酸和腺苷酸方面的研究也在進(jìn)行。

過(guò)去十年中阿爾茨海默病研究領(lǐng)域最令人失望之處即 Aβ蛋白靶向治療的失敗，這使我們開(kāi)始懷疑淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)的價(jià)值。高度磷酸化的 Tau 蛋白因?yàn)榇嬖谟诩?xì)胞內(nèi)，靶向定位困難，未引起人們的廣泛關(guān)注，但目前潛在的治療方法是可通過(guò)調(diào)節(jié)微管結(jié)構(gòu)來(lái)抑制 Tau 蛋白進(jìn)展為神經(jīng)纖維纏結(jié)。

因?yàn)槿狈τ行У闹委熓侄?，所以阿爾茨海默病的預(yù)防顯得更為重要。最好的方法即是在年輕時(shí)通過(guò)學(xué)習(xí)和工作完成一個(gè)“認(rèn)知儲(chǔ)備”，然后通過(guò)持續(xù)的智力刺激活動(dòng)和社會(huì)應(yīng)酬來(lái)維持這個(gè)儲(chǔ)備，同時(shí)還要避免致認(rèn)知功能下降的相關(guān)危險(xiǎn)因素，如肥胖、高血壓、糖尿病、缺乏鍛煉和不良飲食等。

目前對(duì)我們來(lái)說(shuō)阿爾茨海默病最大的難題是如何戰(zhàn)勝淀粉樣斑塊、神經(jīng)纖維纏結(jié)和腦萎縮，而這比戰(zhàn)勝地球引力還難。今后無(wú)論是在臨床還是科研過(guò)程中，我們還需要投入更多的時(shí)間和精力來(lái)提高阿爾茨海默病的診斷和治療水平。