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帕金森病 (Park inson disease, PD) 是一種慢性進(jìn)行性疾病, 最主要的化學(xué)病理為黑質(zhì)神經(jīng)元死亡, 其致密部不能合成多巴胺 (dopam ine, DA) , 而致紋狀體中乙酰膽堿(acetylcholine, A ch) 與 DA 的功能失去平衡而發(fā)病。理想的治療應(yīng)該阻止或延緩疾病進(jìn)展, 盡可能控制癥狀, 同時(shí)不良反應(yīng)最小。20 世紀(jì) 60 年代引入左旋多巴治療 PD 取得顯著性癥狀改善以來(lái), 近年已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種藥物用于治療 PD, 包括單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、兒茶酚 O- 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、谷氨酰胺釋放抑制劑等。不過(guò), 左旋多巴 / 外周多巴胺脫羧酶抑制劑 (L-dopa /PDI) 療法仍是 PD 的對(duì)癥治療的最佳選擇, 通?？梢詽M意地控制癥狀長(zhǎng)達(dá) 6 年左右或者更長(zhǎng)時(shí)間, 隨后癥狀進(jìn)行性發(fā)展。很多因素可以影響疾病的長(zhǎng)期預(yù)后, 包括選擇何種藥物、何時(shí)用藥、劑量和用藥次序等。本文我們先討論帕金森病早期的臨床特征, 然后根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)有關(guān)證據(jù), 提出帕金森病早期的治療策略。 1. 帕金森病早期的臨床特征 帕金森病的三主征為運(yùn)動(dòng)過(guò)緩、肌強(qiáng)直和靜止性震顫。在疾病早期, 這些表現(xiàn)并不是很明顯。隨著疾病進(jìn)展, 病人一般從單側(cè)開(kāi)始癥狀逐漸顯著。疾病早期的常見(jiàn)表現(xiàn)有行走時(shí)上肢擺動(dòng)減少, 步態(tài)不對(duì)稱, 靈活性降低, 約 75% 病例出現(xiàn)靜止性震顫。提示本病的早期體征有眨眼動(dòng)作的減少, 面部表情的缺乏, 各種動(dòng)作的減少與姿勢(shì)反射的障礙。性格、說(shuō)話方式以及書(shū)寫(xiě)方面的改變可能預(yù)示 PD 的開(kāi)始。肌張力障礙也是早期的表現(xiàn)之一, 特別是青年起病的患者。在疾病早期, 抑郁和焦慮常見(jiàn), 甚至可在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀之前發(fā)生, 對(duì)病人的生活質(zhì)量有顯著影響。不同程度的自主神經(jīng)癥狀也很常見(jiàn), 便秘是表現(xiàn)之一。 2. 帕金森病早期的診斷要點(diǎn) 臨床診斷依靠癥狀、體征等臨床表現(xiàn), 有下列三項(xiàng)以上者應(yīng)考慮 PD: ①起病: 一個(gè)或多個(gè)肢體的運(yùn)動(dòng)緩慢、靜止性震顫; ②明顯的單側(cè)分布起病形式;③鉛管樣或齒輪樣強(qiáng)直, 伴有面部、軀干或肢體的運(yùn)動(dòng)減少, 姿勢(shì)反射異常等;④L- dopa 治療 2 個(gè)月內(nèi)反應(yīng)良好 (改善 25% 以上)。 最常與帕金森病發(fā)生混淆的是原發(fā)性震顫, 但原發(fā)性震顫的病人面部表情正常, 動(dòng)作的速度也正常, 而且無(wú)步態(tài)障礙, 原發(fā)性震顫是動(dòng)作性震顫, 不是在帕金森病中最常見(jiàn)的靜止性震顫。與其他繼發(fā)性帕金森綜合征的鑒別可從病史和體征方面進(jìn)行。 3. 帕金森病早期的治療 3. 1 非藥物治療 鼓勵(lì)病人多做主動(dòng)運(yùn)動(dòng), 多參加社會(huì)活動(dòng), 以防止過(guò)早衰退。飲食方面: 早、中餐以碳水化合物為主, 晚上以蛋白質(zhì)為主。 3. 2 藥物治療 3. 2. 1 我們先討論有關(guān)帕金森病藥物治療的幾個(gè)問(wèn)題。 3. 2. 1. 1 司來(lái)吉蘭 (Seleg iline) 是否有神經(jīng)保護(hù)作用而延緩 PD 的自然進(jìn)展? 已有的臨床資料肯定在早期帕金森病人, 司來(lái)吉蘭能夠延遲 9~ 12 個(gè)月才需要用 L-dopa /PDI。實(shí)驗(yàn)資料和臨床試驗(yàn)表明司來(lái)吉蘭有神經(jīng)保護(hù)作用。 3. 2. 1. 2 節(jié)省 L-dopa 用量是否有利? 在 PD 的對(duì)癥治療中 L-dopa 有良效, 但并不能排除其加速神經(jīng)元變性的可能性, 實(shí)際上, 良好的對(duì)癥療效有可能掩蓋其對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的不利影響; 現(xiàn)有證據(jù)表明 L-dopa 可能加速疾病進(jìn)展, 引起癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙, 因而節(jié)省 L-dopa 用量可能是必要的。 3. 2. 1. 3 多巴胺受體激動(dòng)劑是否具有神經(jīng)保護(hù)作用? 溴隱?？汕宄杂苫? 如羥自由基和超氧自由基, 并能抑制脂質(zhì)過(guò)氧化, 具有強(qiáng)大的抗氧化作用, 比維生素 E 和維生素 C 均顯著。用溴隱停預(yù)處理小鼠后, 可使其完全免受 6- 羥多巴胺的神經(jīng)毒性作用。培高立特能增加超氧化物歧化酶活性, 有助于保護(hù)神經(jīng)元。除這些直接的抗氧化作用以外, 受體激動(dòng)劑刺激 D-2 自身受體, 減少神經(jīng)元的放電率 (firing rate), 減低內(nèi)源性多巴胺轉(zhuǎn)化, 從而減少自由基的產(chǎn)生。Felton 等證實(shí)培高立特可以減少大鼠與年齡老化有關(guān)的多巴胺神經(jīng)元喪失: 給大鼠喂食培高立特 26 個(gè)月, 實(shí)驗(yàn)組動(dòng)物黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元數(shù)目減少 3.5%, 而對(duì)照組減少 26. 8% (P < 0. 01), 究竟哪種機(jī)制起主要作用尚不清楚。 對(duì)以上證據(jù)的分析有助于提出帕金森病藥物治療的合理策略。 3. 2. 2 藥物治療基本原則 詳細(xì)評(píng)估每一病人的癥狀體征及其對(duì)生活的影響, 以決定治療的目標(biāo)。開(kāi)始任何一種治療前必須考慮其利弊。根據(jù)疾病需要逐漸調(diào)節(jié)藥物劑量。對(duì)癥治療藥物均從小劑量開(kāi)始, 緩慢增加, 以降低不良反應(yīng)發(fā)生。每次只調(diào)節(jié)一種藥物, 最佳劑量是使病人有足夠生理功能的最低劑量。 4. 帕金森病早期的藥物治療策略 年輕病人早期治療時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)其長(zhǎng)期效果。這些病人預(yù)期病程較長(zhǎng), 常出現(xiàn)疾病進(jìn)展所致的慢性殘疾, 更易發(fā)生癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙。對(duì)于老年病人, 預(yù)期病程較短, 重點(diǎn)在于短期提供足夠的癥狀改善, 而藥物不良反應(yīng)盡可能最小。根據(jù)理論推測(cè)、基礎(chǔ)科學(xué)、動(dòng)物模型研究的結(jié)果, 結(jié)合現(xiàn)有的臨床試驗(yàn), 本文提出帕金森病早期的治療策略。 如果某種藥物對(duì) PD 病人具有神經(jīng)保護(hù)作用, 那么一旦 PD 診斷確立就該使用。本文討論了司來(lái)吉蘭可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。病人越年輕, 越有必要盡早干預(yù)減緩疾病進(jìn)展, 因而越有必要診斷確立時(shí)即開(kāi)始使用司來(lái)吉蘭。 診斷明確后, 通常在病人出現(xiàn)功能殘疾時(shí)才予以對(duì)癥治療, 主要原因是 L-dopa /PD I 長(zhǎng)期治療可能有不利影響。根據(jù)病人臨床表現(xiàn)決定選用何種藥物。如果主要為震顫, 開(kāi)始可用抗膽堿能藥物, 將近 50% 的病人震顫可有良好控制。但不能改善運(yùn)動(dòng)緩慢或肌強(qiáng)直。若一種抗膽堿能藥物療效欠佳, 可試用其他同類藥物。其對(duì)認(rèn)知方面的不利影響相對(duì)常見(jiàn), 如意識(shí)模糊、幻覺(jué)等, 尤其是老年病人。 若癥狀主要為運(yùn)動(dòng)過(guò)緩、強(qiáng)直、步態(tài)異常, 可選用多巴胺能藥物 (受體激動(dòng)劑、L-dopa /PDI)。小量開(kāi)始, 逐漸加量。對(duì)約 50% 的病人震顫也有良效, 服用后若運(yùn)動(dòng)過(guò)緩、強(qiáng)直減輕但震顫持續(xù), 可加用一種抗膽堿能藥物。 建議起始時(shí)單獨(dú)用受體激動(dòng)劑, 在 6~ 18 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間其療效同 L-dopa /PD I 相當(dāng), 當(dāng)其難以控制癥狀時(shí)加用 L-dopa /PD I。此種方案發(fā)生癥狀波動(dòng)及運(yùn)動(dòng)障礙的幾率要低, 也可減少 L-dopa /PDI 用量。對(duì)于癡呆病人或預(yù)期壽命較短的老年病人, 受體激動(dòng)劑治療易出現(xiàn)不良反應(yīng), 可直接選用 L-dopa /PDI。通常推薦 65 歲以下病人起始用受體激動(dòng)劑, 70 歲以上直接選用 L-dopa /PDI, 65~ 70 歲之間根據(jù)病人的一般健康狀況和認(rèn)知情況決定。 有理由推薦診斷明確后盡早使用多巴胺能受體激動(dòng)劑, 尤其是年輕病人。越來(lái)越多證據(jù)表明受體激動(dòng)劑有神經(jīng)保護(hù)作用, 并且沒(méi)有證據(jù)提示其有長(zhǎng)期不利影響。低劑量開(kāi)始, 緩慢加量, 直至癥狀控制或出現(xiàn)不能忍受的不良反應(yīng)。最常見(jiàn)為惡心、體位性低血壓、幻覺(jué)和失眠。餐后用藥可減輕惡心, 必要時(shí)先服用胃復(fù)安。 L-dopa /PDI 控釋片服用方便, 同普通片相比病人日常生活長(zhǎng)期改善更明顯。根據(jù)需要調(diào)節(jié)用量, L-dopa 劑量為 400~ 600mg /d 時(shí)大部分病人在 3~ 5 年或更長(zhǎng)時(shí)間癥狀控制良好。應(yīng)避免為了完全控制癥狀而采用更大劑量。餐后用藥可減輕惡心, 如果癥狀嚴(yán)重必要時(shí)亦可先服用胃復(fù)安。 服用 L-dopa /PDI 后, 大部分病人在數(shù)周內(nèi)運(yùn)動(dòng)過(guò)緩和強(qiáng)直有明顯減輕, 若改善不明顯, 應(yīng)仔細(xì)分析其原因?？赡艽嬖谒幬镞x擇不當(dāng), L-dopa 劑量過(guò)低或診斷錯(cuò)誤。病人常因震顫沒(méi)有減輕而認(rèn)為 L-dopa /PDI 無(wú)效, 實(shí)際上 L-dopa /PDI 僅對(duì)約 50% 的病人震顫有效。對(duì)于有顯著運(yùn)動(dòng)過(guò)緩和強(qiáng)直癥狀而 L-dopa /PDI 不能使之改善的病人可能為 PD 以外的不典型帕金森綜合征。 COMT 抑制劑可降低外周 L-dopa 代謝而延長(zhǎng)其半衰期, 減少 L-dopa 濃度波動(dòng), 增加及延長(zhǎng) L-dopa /PD I 療效, 改善病人運(yùn)動(dòng)功能, 減少 L-dopa /PDI 劑量。通常其耐受性較好。早期使用是否可以改善病人長(zhǎng)期預(yù)后尚不清楚。 若患者震顫嚴(yán)重, 但對(duì)標(biāo)準(zhǔn)藥物 (L-dopa /PDI、抗膽堿能藥物) 無(wú)反應(yīng), 可以使用氯氮平, 為了減少急性不良反應(yīng)宜小劑量開(kāi)始(< 12. 5mg /d), 因有可能引起粒細(xì)胞缺乏需每周檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 |
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