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王曉冰

一、三種主要的壽命理論

1.端粒理論

端粒理論認(rèn)，為所有的細(xì)胞染色體都有一個端粒，年輕細(xì)胞的端粒很長，但在細(xì)胞不斷復(fù)制的過程中會逐漸變短，當(dāng)端粒太短時，細(xì)胞就會衰老，進(jìn)而死亡，于是便引起生物和人的衰老和死亡。不過，端粒酶可以延長和保護(hù)端粒，因而可以延長壽命。2009年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎表彰美國的伊麗莎白·布萊克本、卡羅爾·格雷德和杰克·紹斯塔克，他們發(fā)現(xiàn)了端粒和端粒酶保護(hù)染色體的機(jī)理。

研究還發(fā)現(xiàn)，一些動物如燕鷗的細(xì)胞端粒比與其同樣大小的其他動物的端粒變短的速度要慢得多，而且燕鷗的端粒酶能對縮短的端粒進(jìn)行補(bǔ)充或維持端粒的長度。大部分動物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鷗的端粒酶在整個生命期間都能保持活性，因而能讓端粒維持長度，延緩衰老。其中的原理目前尚沒有揭秘。但是，研究人員通過對渦蟲的研究獲得了一些答案。一種叫做真渦蟲的扁形蠕蟲有著驚人的組織修復(fù)能力，把它們切成兩段后，兩邊能再生出新的肌肉、皮膚、腸道甚至完整的大腦，而且這種再生好像能無限地進(jìn)行下去。此外，它的染色體能主動保持端粒的長度，似乎能讓真渦蟲永生。

不過，研究人員現(xiàn)在對無性和有性繁殖造成的渦蟲的端粒酶基因活性差異的機(jī)理并不十分清楚，如果能弄清其中的機(jī)理，對生物和人的長壽是有幫助的。

2.長壽基因和衰老基因平衡理論

長壽基因和衰老基因平衡理論是指，人和生物體內(nèi)有長壽和衰老兩類基因，它們的相互制約和平衡控制著壽命，這兩類基因都不止一個和一種，而是有多種和多個。早在2008年，德國科研人員比較了德國388位逾100歲老人與731位年紀(jì)較小者的基因組成，發(fā)現(xiàn)100歲老人中頻繁出現(xiàn)一種名為FOXO3A的基因，這種基因中的一種堿基變異讓人更長壽。同時，該研究對3741名逾95歲日本老人的基因檢測后，也獲得了同樣結(jié)論。因此，研究人員認(rèn)為，F(xiàn)OXO3A基因是長壽基因的一種。

另外，韓國人通過老鼠試驗(yàn)證明，P62基因也是一種長壽基因。正常老鼠到老年時，體內(nèi)的P62基因會急劇減少，無法抑制老化。相反，P16則是典型的衰老基因，它編碼的蛋白質(zhì)會使細(xì)胞進(jìn)入衰老環(huán)節(jié)，讓人呈現(xiàn)衰老外貌。

3.氧化劑理論

由于細(xì)胞中新陳代謝會產(chǎn)生氧化劑，后者可導(dǎo)致細(xì)胞的損害，這種損害累積到一定程度就會引起衰老，最后導(dǎo)致生命的終結(jié)。因?yàn)榧?xì)胞分解食物獲取能量的過程和持續(xù)燃燒過程非常相似，就像火爐里燃燒木柴、煤或燃?xì)?，即便燃料很環(huán)保，其氧化燃燒釋放的污染物也可生成氧化劑和自由基，對細(xì)胞造成很大傷害。因此，衰老和死亡會不可避免地產(chǎn)生。

研究人員認(rèn)為，任何針對這幾種長壽和衰老機(jī)理的方式，如基因調(diào)控和服用藥物都有可能抗御衰老和延長壽命。

二、表觀遺傳左右壽命

盡管長壽基因和衰老基因功能的平衡影響著人們的壽命，但是要讓基因發(fā)揮作用，尤其是讓長壽基因發(fā)揮作用，并同時抑制衰老基因的功能，就需要一種調(diào)整和修飾基因外觀，從而讓特定基因發(fā)揮作用的機(jī)制，研究這種機(jī)制的科學(xué)就是表觀遺傳學(xué)（表觀基因組學(xué)）。當(dāng)然，表觀基因組學(xué)更為嚴(yán)謹(jǐn)和學(xué)術(shù)的表述是，研究在基因組序列不變的情況下，一些遺傳密碼是如何調(diào)控基因表達(dá)并可穩(wěn)定遺傳下去的學(xué)科。

例如，DNA的后天性修飾、組蛋白的各種修飾等都是表觀基因組的內(nèi)容。人們都知道，同卵雙胞胎由于有相同的基因，他們的相貌、性格、身高和行為方式等幾乎一模一樣。但是，生活中也有一些孿生子在成人后出現(xiàn)性格、健康和相貌方面的較大差異。以前，這種現(xiàn)象長期困擾著遺傳學(xué)家，現(xiàn)在表觀遺傳已經(jīng)能解釋這種現(xiàn)象了。

一些遺傳密碼或分子可以在不影響DNA序列的情況下改變基因組的修飾，這種改變不僅可以影響個體的發(fā)育，而且還可以遺傳下去。因此，這類變異被稱為表觀遺傳修飾，也是導(dǎo)致遺傳物質(zhì)一致的孿生子出現(xiàn)個體差異的主要原因。

長壽和衰老、人類多種重大疾病、干細(xì)胞研究、體細(xì)胞重編程研究和大腦功能等，都與表觀遺傳有重要聯(lián)系。一項(xiàng)研究證實(shí)，在人類基因組中的1600多萬個位置上，DNA都會通過甲基化的過程而被修飾。但是新生兒DNA的全部可能甲基化的位置約80%被甲基化了，百歲以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化?？傮w而言，百歲老人DNA的甲基化區(qū)域比新生兒少50萬個，這提示百歲老人存在不適當(dāng)?shù)幕蜣D(zhuǎn)錄模式。此后，科學(xué)家又對更多的新生兒和90～99歲老人的DNA進(jìn)行分析和觀察甲基化的情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，90～99歲老人也比新生兒的DNA甲基化減少了。這些結(jié)果提出了一種解釋衰老的機(jī)理，表觀基因組的一些小變化，如DNA的甲基化，可以隨著時間推移而變化，在導(dǎo)致基因表達(dá)和細(xì)胞功能更廣泛的變化的同時，影響著人的壽命。

與此同時，另一項(xiàng)研究表明，衰老基因與表觀遺傳存在一種互動關(guān)系，這種互動關(guān)系可能影響人的壽命。研究人員分析了172對32~80歲的雙胞胎，主要觀察他們的DNA表觀遺傳變化。在進(jìn)行表觀基因組掃描分析時，研究人員發(fā)現(xiàn)了490個與年齡有關(guān)的表觀遺傳變化，其中4個基因的表觀遺傳變化與膽固醇、肺功能和女性長壽等有關(guān)。這表明，許多與年齡有關(guān)的表觀遺傳變化在一個人的整個生命過程中不斷發(fā)生，而且，這些變化可能在生命的早期階段就開始了。如果沿著這一思路研究下去，可以幫助了解衰老的機(jī)理，從而根據(jù)這些機(jī)理開發(fā)未來抗衰老的藥物和療法。

更為重要的是，也有很多研究表明，人的行為方式也能改變表觀遺傳，即改變某種DNA的修飾，從而延長壽命。因此，表觀遺傳是解開人和生物衰老奧秘的另一條重要線索。

三、清除體內(nèi)的氧化劑

隨著年齡增長和食物的消化供能，人體內(nèi)堆積的垃圾和污染物如氧化劑越來越多，從而損壞細(xì)胞，促進(jìn)衰老和死亡。那么，使用能減少氧化劑的技術(shù)或藥物是否能增壽呢？

美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，隨著細(xì)胞老化，它們調(diào)動一種天然抗氧化劑——Lon蛋白酶的能力會大大下降，而Lon蛋白酶負(fù)責(zé)把損壞的蛋白質(zhì)分解并清除掉。這就意味著，如果能補(bǔ)充Lon蛋白酶，就有可能延長壽命。

在動物和人的細(xì)胞中有線粒體，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量過程中，氧氣會跑出來與其他元素結(jié)合，生成具有破壞性的氧化劑，如過氧化氫，后者能損害或殺死細(xì)胞和組織。但是，Lon蛋白酶能從線粒體中清除被氧化了的蛋白質(zhì)，因而能保護(hù)線粒體，并維持線粒體再生。

隨著年齡的增長，線粒體功能隨機(jī)體老化而下降，Lon蛋白酶的數(shù)量也會減少。正常情況下，當(dāng)氧化劑攻擊細(xì)胞時，細(xì)胞會召集Lon蛋白酶抵抗氧化劑。但是，老年人細(xì)胞的Lon蛋白酶明顯減少，因而無力對抗氧化劑。

但是，是否可以生產(chǎn)Lon蛋白酶讓人服用來增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，從而延緩衰老和延長壽命呢？目前，研究人員的回答是否定的。因?yàn)?，Lon蛋白酶到達(dá)細(xì)胞之前，就會被消化系統(tǒng)分解成氨基酸。但是，是否能用注射來避免Lon蛋白酶被破壞呢？研究人員認(rèn)為，這是一種方向，但還需要大量的研究來證實(shí)。不過，通過其他手段提高人體內(nèi)自身的Lon蛋白酶也是一種方法，當(dāng)然這也需要研究來證明。

四、藥物的作用

很多人一直相信保健品和藥物可以延年益壽，但是，使用保健品和藥物延長壽命的研究卻一直未能給出滿意的答案。

早在2009年，美國的研究人員就用2000只實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行了延長老鼠壽命的藥物實(shí)驗(yàn)，這種藥物是一種免疫抑制劑——雷帕霉素。此前，曾有研究顯示此類藥物能延長酵母菌、線蟲、果蠅等無脊椎動物的壽命。

研究發(fā)現(xiàn)，從小鼠20個月（相當(dāng)于人類的60歲）開始，將雷帕霉素作為食物補(bǔ)充劑喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均壽命延長9%，雌性小鼠延長13%。研究人員認(rèn)為，雷帕霉素延長小鼠壽命的機(jī)理可能與飲食限制法相似，即采取了一種與熱量限制法相同的生化路徑，使得小鼠的細(xì)胞分裂繁殖的速度減慢，從而延長了壽命。

但是，主要研究人員大衛(wèi)·哈里森表示，要想讓人服用這一藥物以延長壽命恐怕難以實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谌四贻p時就開始服用這種藥物，會讓人遭受長時間的副作用影響，藥物會抑制免疫系統(tǒng)，從而使得服用該類藥物的人更易遭受感染和傳染病的侵襲。而且，雷帕霉素的用藥量也是一個障礙。人服用雷帕霉素的劑量通常為每天2~5毫克，而給實(shí)驗(yàn)鼠服用雷帕霉素，以延長壽命的劑量高達(dá)每天每千克體重2.24毫克，以此觀之，人類難以承受。

既然服用雷帕霉素延長壽命不現(xiàn)實(shí)，研究人員的目光又轉(zhuǎn)移到延長端粒上面來，這就是用一種端粒酶來保護(hù)和延長端粒，從而延緩或不讓細(xì)胞死亡，以延長壽命。美國哈佛大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，給老鼠使用端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）能延長其壽命，而TERT也就可以當(dāng)作一種藥物來使用。

科學(xué)家在這些基因工程老鼠皮下植入TERT定時釋放藥物，以重啟它們體內(nèi)休眠的端?；?，讓端粒增長。一個月后，老鼠產(chǎn)生了康復(fù)跡象，大腦長出新細(xì)胞。在兩個月內(nèi)，注射了TERT的老鼠體內(nèi)多處長出新的細(xì)胞，主要器官的功能改善，身體似乎返老還童，雄鼠還恢復(fù)了生殖功能。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)?zāi)孓D(zhuǎn)衰老的結(jié)果就如同讓80多歲的老人返回到50歲。

不過，研究人員認(rèn)為，要把TERT應(yīng)用于人類也存在很多困難。因?yàn)?，老鼠一生中都能通過端粒酶來制造端粒，但是人類到成年后便會自動關(guān)掉端粒酶的活性，從而防止細(xì)胞增長失控而產(chǎn)生癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，人的癌癥90%與端粒酶有關(guān)。因此，靠使用TERT這樣的藥物來延長壽命也會讓人類陷入另一種危險(xiǎn)之中，容易患癌。所以，這類藥物如果不能準(zhǔn)確把握分寸，也不是人類服藥來延長壽命的理想選擇。（原載《百科知識》）

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