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自古以來，人類就追求青春常在，生命不老，歷史上曾出現(xiàn)過許多尋找“長(zhǎng)生不老”秘方以及煉制“仙丹靈藥”的活動(dòng)。時(shí)至今日，人們已認(rèn)識(shí)到“長(zhǎng)生不老”只是一個(gè)美夢(mèng)，但是延緩衰老卻是可能實(shí)現(xiàn)的，尋找抗衰老藥物的腳步一直沒有停息。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，科研的觸角已經(jīng)深入到了基因水平，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)了更多藥物的抗衰老作用…… 從理論上講，如果抑制促衰老基因（或基因敲除）能延長(zhǎng)壽命，那么抑制相同基因的藥物也能延長(zhǎng)生命。但實(shí)際上從基因到抗衰老藥的路還很長(zhǎng)。許多能延長(zhǎng)壽命的基因已被發(fā)現(xiàn)，但沒有一個(gè)能完全阻止衰老。根據(jù)交替使用理論，關(guān)鍵的促衰老基因應(yīng)該呈作用多重性，即在生命晚期起破壞作用，而在生長(zhǎng)發(fā)育早期又是生命所必需的。在發(fā)育過程中完全敲除這些基因是致命的。已知的壽命調(diào)控基因可能不包括促衰老基因，不過前者會(huì)影響后者或進(jìn)行下游調(diào)控。它們也是理想的抗衰老藥作用靶標(biāo)。 抗衰老研究中需要解決兩個(gè)未知問題：關(guān)鍵靶標(biāo)和現(xiàn)有的靶向該靶標(biāo)的藥物。關(guān)鍵靶標(biāo)確定后，藥物的選擇就成為關(guān)鍵。那些能激活Sir2蛋白、FOXO轉(zhuǎn)錄因子和熱休克蛋白（能增強(qiáng)應(yīng)激抗性）的藥物是目前抗衰老藥物研究熱點(diǎn)，其中，TOR（target of rapamycin,雷帕霉素的靶標(biāo)）作為一種細(xì)胞生長(zhǎng)周期中的一種核心調(diào)控蛋白，尤其受到抗衰老藥物研發(fā)人員的關(guān)注。 ■細(xì)胞老化受到密切關(guān)注 細(xì)胞老化的最典型特征是細(xì)胞周期受阻，此時(shí)端粒、p53、p16、p21的作用顯現(xiàn)出來。但要注意，細(xì)胞靜止期（G0期）與細(xì)胞老化不同，后者是細(xì)胞周期受阻而同時(shí)保持促生長(zhǎng)通路激活。促細(xì)胞分裂劑（生長(zhǎng)因子）能激活Raf-1/MEK/ERK和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt激酶信號(hào)通路，并進(jìn)一步激活TOR，刺激蛋白合成和細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，上述通路可刺激細(xì)胞周期蛋白D1表達(dá)，從而啟動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)行。雖然癌基因Raf、Raf-1、B-Raf、MEK、Akt和PI3K激活了TOR通路，但通過誘導(dǎo)p21、p16、p53阻止細(xì)胞周期，導(dǎo)致細(xì)胞老化。DNA損傷雖然加速細(xì)胞老化，但并不干擾細(xì)胞生長(zhǎng)。TOR可刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，其活化可能是細(xì)胞老化必需的。事實(shí)上，抑制TOR活性可阻止p21誘導(dǎo)和DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞老化。TOR的下游效應(yīng)子eIF-4E也能誘導(dǎo)細(xì)胞老化。TOR的作用還包括刺激PPAR-γ，增強(qiáng)rDNA轉(zhuǎn)錄，核糖體的生合成，促細(xì)胞分裂劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌，誘導(dǎo)細(xì)胞形態(tài)變化，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長(zhǎng)。細(xì)胞的過度生長(zhǎng)是年齡增長(zhǎng)的標(biāo)志，如皮膚出現(xiàn)皺紋及男性的前列腺增生，也包括老齡化疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化）。在大量影響壽命的基因中都發(fā)現(xiàn)了TOR。 ■TOR通路發(fā)揮重要作用 酵母有兩種TOR蛋白，即TOR1和TOR2。TOR1缺失可延長(zhǎng)壽命，但TOR2缺失或兩者都缺失則會(huì)致死。高等真核生物僅有一種生長(zhǎng)發(fā)育必需的TOR基因。破壞小鼠TOR基因可使早期發(fā)育期的小鼠死亡。影響壽命的基因可編碼TOR通路成分，并且這些基因序列從酵母到小鼠保守。它們參與調(diào)控TOR通路上游（胰島素，PTEN，Akt）或下游（S6K，Sir2，Hsp70）。不同物種中促衰老因素的差異不是因?yàn)門OR，而是其他調(diào)節(jié)子（FOXO因子和Sir2）。 酵母菌TOR通路中成員（如Ras，PI3K和Sch9）的突變可延長(zhǎng)壽命。Sir2可抑制rDNA轉(zhuǎn)錄，拮抗TOR下游，也能延長(zhǎng)壽命。線蟲的TOR基因突變后，如果TOR通路得到抑制，則其壽命也得到延長(zhǎng)。果蠅中也有類似效果。果蠅中TOR的激活可引起神經(jīng)退行性病變。雷帕霉素可對(duì)抗亨廷頓病蒼蠅模型的神經(jīng)退行性病變。抑制TOR還可對(duì)抗與年齡有關(guān)的心臟功能減退，并延長(zhǎng)壽命。小鼠的IGF-1（TOR上游）信號(hào)減退可延長(zhǎng)壽命。人類壽命延長(zhǎng)與胰島素/IGF-1信號(hào)減弱和胰島素敏感性增強(qiáng)有關(guān)。胰島素敏感性增強(qiáng)在遺傳學(xué)上是TOR活性降低的標(biāo)志。 熱量限制性飲食可增加胰島素敏感性，同時(shí)可增加所有受試動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物的壽命，其機(jī)制至少有三種；營養(yǎng)素（氨基酸和葡萄糖）可激活TOR通路。果蠅實(shí)驗(yàn)已證明這一點(diǎn)。哺乳動(dòng)物的限食或禁食可增強(qiáng)脂肪動(dòng)員，使體重減少；熱量限制可誘導(dǎo)Sir2而延長(zhǎng)壽命；熱量限制可能抑制游離基或活性氧（ROS）生成，同時(shí)提示抗氧劑也可能延長(zhǎng)壽命。 ■抗衰老藥研究百花齊放 抗氧劑雖然長(zhǎng)壽的基因研究取得進(jìn)展，但游離基理論仍是衰老研究的主流。一般認(rèn)為影響壽命的突變也影響ROS。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)ROS產(chǎn)出不變時(shí)，壽命也能明顯延長(zhǎng)。由50萬人參與的包含了多種藥物抗衰老臨床試驗(yàn)（包括維生素E、β-胡蘿卜素、維生素C和E、維生素A、葉酸）表明，這些藥物沒有一種在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上減少了衰老相關(guān)性疾病和死亡率。甚至一些試驗(yàn)由于疾病和死亡發(fā)生率增加而在早期被中止。試驗(yàn)失敗的原因可能有三個(gè)：ROS可能與衰老及衰老相關(guān)的疾病無關(guān)，即ROS理論完全錯(cuò)誤；目前的抗氧劑不能有效抑制ROS，并額外帶來副作用；游離基在動(dòng)物和人類壽命延長(zhǎng)中沒起作用。 二甲雙胍TOR能引起胰島素抗性，可能與衰老相關(guān)性2型糖尿病有關(guān)。二甲雙胍是糖尿病治療藥物，可增加胰島素敏感性。二甲雙胍和苯乙雙胍可顯著延長(zhǎng)嚙齒類動(dòng)物的壽命。二甲雙胍可能是抑制TOR而恢復(fù)了胰島素敏感性，因此它也能抗衰老。 白藜蘆醇白藜蘆醇是一種在紅酒中發(fā)現(xiàn)的多酚，可延長(zhǎng)酵母、魚和小鼠的壽命。其機(jī)制有三種解釋：它可能是一種抗氧劑；激活了SIRT1；能抑制促細(xì)胞分裂劑所誘導(dǎo)的S6K（一種TOR的靶點(diǎn)）磷酸化，及隨后的細(xì)胞過度生長(zhǎng)?？傊?，白通過抑制TOR通路而發(fā)揮抗衰老作用。 類Sir2蛋白激活劑熱量限制能增加Sir2活性而延長(zhǎng)酵母壽命。Sir2是NAD(+)-依賴性蛋白脫乙酰酶的保守類Sir2蛋白家族的一員，包括人脫乙酰酶SIRT1。，后者能抑制TOR下游通路。因此，SIRT1、二甲雙胍、熱量限制和白藜蘆醇都是通過間接抑制TOR信號(hào)而延長(zhǎng)壽命。 雷帕霉素雷帕霉素是一種抗真菌的抗生素，在濃度極低（納摩爾濃度級(jí)）條件下能選擇性有效抑制TOR。由于TOR進(jìn)化高度保守，所以雷帕霉素能抑制從酵母到人類細(xì)胞中的TOR。雷帕霉素的TOR抑制作用是多重的：抑制酵母生長(zhǎng)，同時(shí)減緩酵母衰老。TOR對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育是必需的，但在生命后期的作用很小。 雷帕霉素與其他藥物合用預(yù)防腎移植后的器官排斥。腎移植患者每天接受雷帕霉素治療持續(xù)幾年，也沒有發(fā)生持續(xù)抑制TOR而引發(fā)的疾病。雷帕霉素的副作用中并沒有產(chǎn)生明顯的免疫抑制問題（微生物感染，卡波氏肉瘤或骨質(zhì)疏松），與此相反還可用于治療侵入性真菌感染和HIV。因此，實(shí)際上它是一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑，并具有抗癌和骨保護(hù)作用。 ■預(yù)防腫瘤和骨質(zhì)疏松成為雷帕霉素治療作用之外的副作用 雷帕霉素最普遍的副作用還包括能增加血中脂質(zhì)的含量，如甘油三酯。甘油三酯升高是熱量限制的表現(xiàn)。熱量限制會(huì)導(dǎo)致脂解作用，使脂肪進(jìn)入血液而導(dǎo)致高血脂癥。雷帕霉素能增加脂肪組織中脂肪酶活性，并降低脂蛋白的脂肪酶活性，從而避免脂質(zhì)在組織包括血管壁中蓄積。實(shí)際上，衰老過程中內(nèi)臟的脂肪蓄積增加，并發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)物模型中，注射雷帕霉素可減少新生內(nèi)膜增厚，并減緩膽固醇水平較高的apoE缺失小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化。此外，雷帕霉素常引起中度貧血和白細(xì)胞減少（可能對(duì)抗衰老相關(guān)的感染癥狀）。中度貧血的原因是血漿中鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和水平降低，這可能是有益的。 TOR通路參與了細(xì)胞老化、動(dòng)物衰老和人類疾病，它的抑制劑也相應(yīng)地具有抗衰老作用，所以雷帕霉素影響所有與衰老相關(guān)的疾病并不奇怪。 |
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