阿爾茨海默癥的探究

AD癥藥物測試的進展

對失智型腦病治療的后續(xù)研究

阿爾茨海默癥是人類的災難，并且隨著壽命的增長，病癥的傷害逐年加重。同時，荷包也大受損傷，2010年，美國在治療失智型腦病方面支出高達1090億美元，超過了治療心臟病或是癌癥的費用。一家位于加利福尼亞的智庫－RAND 公司預計這一費用在2040年將會翻番。所以無論是從財政支出還是出于對患者人道主義關懷的考慮，都需要有好的療法出現(xiàn)。

從表面上看，找到治療的辦法并不算難。因為這一疾病主要的腦部器質(zhì)性癥狀之一為粥樣凝塊，或“斑塊”。這些凝塊由稱為 β-淀粉樣蛋白質(zhì)的碎片組成(多肽類).所以一個大膽的假設是－如果這些斑塊能被清除，或更理想的話，一開始就能阻止斑塊的形成－那麼由此罹患了AD癥所產(chǎn)生的意識模糊、記憶受損等主要外在癥狀都會得到減輕?，F(xiàn)在的問題是研發(fā)出這種藥來。

但是...

令研究人員們抓狂的是，測試一再失敗。本周發(fā)表在“美國國家科學院院刊”的一篇論文揭示了另一種可能性：來自加州大學圣塔芭芭拉醫(yī)學研究所的 Dr.Stuart Lipton和他的同事們繞開了直接對付這些斑塊這一思路，嘗試讓這些斑塊不起致病作用。為達到這一目的，他們對斑塊給大腦造成的損傷進行了詳細分類。這就意味著，即使他們的研究方法最終失敗，他們也可以為步其后塵的學者們從眾多的斑塊研究中掃清一條道路。

無效的連結

各種試驗藥物在對付 β-淀粉樣蛋白斑塊的表現(xiàn)都被證實不盡如人意。盡管禮來公司的測試藥物－淀粉樣蛋白抗體Solanezumab對中度AD癥患者取得了一些正面療效，但去年，在對兩例重度AD癥患者的臨床藥物試驗后發(fā)現(xiàn)，藥物并沒有減緩他們的記憶能力的下降。

也許先發(fā)制人是個好辦法。一些研究人員打算對還未表現(xiàn)出AD癥狀，但腦部掃描圖像已顯現(xiàn)出異常淀粉樣蛋白累積的老人，進行淀粉樣蛋白抗體Solanezumab的測試。

這類藥物的測試看似能將病癥遏制在萌芽狀態(tài)，但被認為有悖倫理道德的，因為無論從何種目的來看，測試所針對的人群都還是健康的。但這種測試還是在進行中：瑞典羅氏制藥公司正對來自哥倫比亞的一個大家族的成員進行測試－該家族數(shù)位成員攜帶致病的變異基因，而每位變異基因攜帶者注定會患上此類疾病。由美國、澳大利亞、英國和德國組建的一個研究組也在用淀粉樣蛋白抗體藥物對攜帶有AD癥致病基因的人進行測試。

因為這兩個案例所針對的試驗人群將來必定會發(fā)病，這就意味著試驗并不違背倫理道德。但即便試驗成功了，也不能保證其它問題都迎刃而解。沒人能清楚的了解普通“散發(fā)的”AD癥與基因突變導致的AD癥致病原理相似程度多大。所以對一種AD癥有效的療法對另一種AD癥未必見效。

與其去解釋β-淀粉樣蛋白質(zhì)斑塊如何損傷腦組織？如何制止損傷的發(fā)生？Dr. Lipton和他的同事們決定另辟蹊徑，著手觀察由斑塊造成嚴重損傷的神經(jīng)觸突，尤其是谷氨酸敏感型的神經(jīng)觸突。神經(jīng)觸突負責兩個神經(jīng)元之間的連結，通過被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信使分子傳遞信息。神經(jīng)觸突有很多種，谷胺酸敏感型觸突就是其中之一。

通常情況下，谷氨酸參與了促進記憶形成的過程。但過量的谷氨酸則會激發(fā)一系列不良反應。之前有研究發(fā)現(xiàn)高水平的谷氨酸與異常興奮的受體分子結合形成了eNMDA受體，被認為是AD癥的病因。

首先，為了揭示淀粉樣蛋白斑塊對谷氨酸的影響，Dr. Lipton 他和他的同事在星狀膠質(zhì)細胞（一種組成神經(jīng)元的腦細胞）培養(yǎng)皿上加入β-淀粉樣蛋白，他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白刺激星形膠質(zhì)細胞釋放出了大量的谷氨酸。在活的小鼠大腦中也出現(xiàn)相同的現(xiàn)象。

隨后，為了清楚看出高水平谷氨酸的影響，他們用人類干細胞培養(yǎng)得到星狀膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞，用以檢測觸突細胞是否能正常發(fā)揮傳遞信息的功能。

當然不能。試驗小組得出暴露在淀粉樣蛋白斑塊處的神經(jīng)元細胞（也即意味暴露在高水平谷氨酸下）傳遞的信號數(shù)量大大降低了，這就正好解釋了過量水平的谷氨酸對eNMDA受體影響。神經(jīng)遞質(zhì)上的這些異常活躍的谷氨酸受體會將大量的鈣離子帶進神經(jīng)元細胞。之后，激發(fā)產(chǎn)生了毒性水平的一氧化氮、 caspace-3蛋白、及纏結的tau蛋白－這三個物質(zhì)被認為是引發(fā)了觸突細胞產(chǎn)生退行性病變的原因所在。

一種名為美金安（受體拮抗劑）的藥物對谷安酸受體亢奮的療效不名顯，這一藥物正是Dr.Lpiton負責研發(fā)的，但他承認“療效一般”。不過，在嘗試將美安金與硝酸甘油一起進行測試時，這次Dr.Lipton運氣不錯。美金安將硝酸甘油送至病變的神經(jīng)元細胞內(nèi)，硝酸甘油附著在eNMDA受體上使其活性下降。神經(jīng)觸突對信號的傳遞隨之增強。Dr.Lipton將這兩種藥物結合后的藥物起名為“硝酸美金安”(4)，在對罹患AD癥小鼠的測試中，其神經(jīng)觸突的信號傳導功能也得到了恢復。

這一切聽起來另人歡欣鼓舞，但謹慎一些沒有壞處。很多治療AD癥的藥物對動物的試驗成功后，用到人類身上就不那么奏效了?？此朴邢Ｍ乃幬镉謺驗榘踩珕栴}或技術啞火而宣告失敗。

例如去年，發(fā)表在“科學”雜志上的一篇文章，報道了用于治療皮膚癌的藥物蓓薩羅丁會使得試驗小鼠腦組織中清除 β-淀粉樣蛋白斑塊的ApoE載脂蛋白曾加了。但另一些研究小組發(fā)表在“科學”雜志上的論文則報道說他們沒能復制這樣的結果。6月13日，美國禮來公司說他們將停止一項用來阻止β-淀粉樣蛋白斑塊生成的藥物臨床試驗，因為藥物成分會對肝臟造成損傷。這都意味著在對AD癥開展藥物臨床治療的道路上依然是山重水復。