作者：中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸科 盧震海

來(lái)源：“結(jié)直腸通訊”公眾號(hào)

　　結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床上常見(jiàn)，約25%的Ⅳ期結(jié)直腸癌病人伴有同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，而約50%病人最終會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，約85%肝轉(zhuǎn)移病人在確診時(shí)是被認(rèn)為無(wú)法切除肝轉(zhuǎn)移灶的，而無(wú)法切除的病人其10年生存率小于10%。目前，即使例如射頻消融等治療手段在一些特定條件下取得較好的療效，外科切除仍然被認(rèn)為是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人治愈的唯一手段。腫瘤內(nèi)科與外科相結(jié)合的手段（OncoSurge）是目前處理肝轉(zhuǎn)移常規(guī)應(yīng)用的方法，通過(guò)全身化療等手段使原來(lái)不可切除的肝轉(zhuǎn)移灶變成可切除的病灶，有可能使對(duì)病人的治療目標(biāo)由姑息治療變?yōu)橹斡缘哪繕?biāo)，對(duì)于這種情況下的全身化療，稱之為“轉(zhuǎn)化化療”（Conversion Chemotherapy），而對(duì)于原來(lái)肝轉(zhuǎn)移灶可切除的全身化療，稱之為“新輔助化療”（Neoadjuvant Chemotherapy）。

　　作為外科醫(yī)生，如何處理結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，需要考慮很多因素，這些因素往往決定了我們治療的策略：1.原發(fā)腫瘤分期。分期越后，肝轉(zhuǎn)移治療效果越不好，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是總生存（OS）及無(wú)病生存期（DFS）的獨(dú)立負(fù)性預(yù)后因素。2.術(shù)前CEA水平。一般CEA值越高，預(yù)后越差，有研究認(rèn)為>200 ng/mL是預(yù)后不良因素。3.肝轉(zhuǎn)移數(shù)目和大小。數(shù)目越多（大于4個(gè)），直徑越大（大于5CM），預(yù)示著腫瘤負(fù)荷越重，其治療效果也越差，但腫瘤數(shù)目和大小不能作為能否完整切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)，只要能進(jìn)行R0切除，患者還是能獲益。4.同時(shí)性轉(zhuǎn)移及無(wú)病間隔時(shí)間。同時(shí)性轉(zhuǎn)移較異時(shí)性轉(zhuǎn)移差，原發(fā)腫瘤切除與肝轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間間隔小于12個(gè)月預(yù)示更高的腫瘤侵襲性。5.肝外轉(zhuǎn)移。傳統(tǒng)的肝外轉(zhuǎn)移（EHD）是肝切除手術(shù)的禁忌證。但目前技術(shù)的改進(jìn)使部分高選擇性病人獲益，例如合并肺單發(fā)轉(zhuǎn)移。6.外科切緣。R0切除是獲得療效的保證，但隨著近代化療的進(jìn)步，邊緣微轉(zhuǎn)移的殘留（R1）切除或者配合射頻等手段的治療，雖然局部復(fù)發(fā)率有可能增高，但對(duì)總生存（OS）影響不大。7.術(shù)中及術(shù)后因素。術(shù)中的出血和術(shù)后的手術(shù)并發(fā)癥有可能影響著機(jī)體的免疫系統(tǒng)或者延誤了術(shù)后的化療使用，使治療效果不佳。8.腫瘤對(duì)術(shù)前化療的影像學(xué)和病理反應(yīng)評(píng)價(jià)。腫瘤經(jīng)化療后縮小，RECIST評(píng)價(jià)是判斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是縮小后得到轉(zhuǎn)化的患者，獲益更大；但需注意的是，貝伐單抗聯(lián)合化療時(shí)，因?yàn)樨惙慰沟目寡苌勺饔茫浔憩F(xiàn)并不是在腫瘤的體積變化，所以RECIST標(biāo)準(zhǔn)并不適合這種情況的評(píng)價(jià)，其他檢測(cè)代謝等影像學(xué)的評(píng)估會(huì)更準(zhǔn)確。肝轉(zhuǎn)移瘤治療后有可能出現(xiàn)影像學(xué)的完全緩解（rCR），這部分病人效果好，但鑒于影像學(xué)完全緩解不等于病理學(xué)完全緩解（PCR），目前還是主張盡量R0切除原腫瘤部位，并行術(shù)后輔助化療。術(shù)后標(biāo)本的腫瘤消退分級(jí)（TRG）也預(yù)示著腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)，腫瘤完全緩解預(yù)示著更好的效果。9.其他一些分子生物學(xué)指標(biāo)，例如KRAS，BRAF，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）等也有可能與預(yù)后相關(guān)。

　　判斷肝轉(zhuǎn)移是否能切除，同樣存在很多因素影響。對(duì)于是否為不可切除或者潛在可切除的病人，需要綜合評(píng)價(jià)。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT團(tuán)隊(duì)對(duì)于這類病人都會(huì)進(jìn)行綜合的分析評(píng)估。鑒于MRI較CT對(duì)小于1CM的病灶有更高的檢出率，故目前對(duì)肝轉(zhuǎn)移瘤的影像評(píng)估轉(zhuǎn)移由MRI進(jìn)行。原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除，全身狀況允許，無(wú)不可切除肝外轉(zhuǎn)移灶是肝切除手術(shù)的前提。根據(jù)肝解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍判斷肝轉(zhuǎn)移灶是否行R0切除，盡可能保留足夠的肝臟功能，使肝殘留容積（FLR）達(dá)30%以上，并有兩個(gè)連續(xù)肝段的存在。盡管有相對(duì)的切除判斷標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上很難達(dá)到一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，這也是目前這方面臨床研究結(jié)果差異較大的重要原因之一。例如位于肝門區(qū)的轉(zhuǎn)移灶，數(shù)目和大小雖不多和不大，但有可能定義為不可切除，化療后縮小10%即使達(dá)不到PR也有可能成功轉(zhuǎn)化。過(guò)去認(rèn)為的雙葉多發(fā)及體積較大腫瘤作為手術(shù)禁忌癥，隨著手術(shù)技術(shù)和化療的發(fā)展，也變?yōu)槟芮谐倪m應(yīng)癥。當(dāng)然技術(shù)上可切除不一定帶來(lái)生存的獲益，例如轉(zhuǎn)移數(shù)目較多或腫瘤較大的患者，其腫瘤生物學(xué)行為也較具侵襲性，我們稱之為生物學(xué)行為不可切除。

　　為了更好地達(dá)到R0肝切除，除了全身化療外，一些策略用于術(shù)前治療，包括門靜脈栓塞（PVE），分期肝切除，結(jié)合門靜脈結(jié)扎（PVL）肝分割的分期肝切除（ALPPS）原位分離技術(shù)、肝轉(zhuǎn)移瘤射頻（RFA），肝動(dòng)脈灌注（HAI）等，都可以提高轉(zhuǎn)化率。PVE可作為邊緣性FLR患者增加手術(shù)安全性的術(shù)前處理，由于產(chǎn)生萎縮增生效應(yīng)（AHC）致非栓塞肝段有更多的體積增加，利于腫瘤的切除。PVE的禁忌癥包括腫瘤侵犯門靜脈、門靜脈血栓、嚴(yán)重門脈高壓等，每3-6周需進(jìn)行影像學(xué)評(píng)價(jià)切除可能性。分期肝切除首先需行保留FLR肝段的小型手術(shù)切除所有轉(zhuǎn)移瘤，然后進(jìn)行4到6個(gè)周期的化療或者等待，期間有可能需要引入PVE，影像學(xué)評(píng)估后再進(jìn)行二次手術(shù)，這樣可使一些不可切除或者變?yōu)榭汕谐?，這種手段需要注意的是要提高二次手術(shù)率，因?yàn)閱渭兊姆歉涡缘囊淮问中g(shù)切除對(duì)生存是沒(méi)有幫助的。ALPPS是替代PVE的增加FLR的一種新手段。先進(jìn)行手術(shù)探查，行右側(cè)PVL，并延鐮狀韌帶右側(cè)原位分離右側(cè)肝實(shí)質(zhì)性計(jì)劃擴(kuò)大右半肝切除，一周后CT計(jì)算容積，并在短期內(nèi)行二次手術(shù)切除。ALPPS較PVE更快地提升FLR，即使PVE失敗后也可以嘗試，有文獻(xiàn)提示利用原位肝橫斷技術(shù)可以在3天內(nèi)增加平均63%的容積。RFA利用熱損傷殺死腫瘤細(xì)胞，能取得較好的肝保留，同時(shí)可經(jīng)皮、腔鏡下或者術(shù)中治療。對(duì)圍手術(shù)期化療有效，轉(zhuǎn)移瘤小于或等于3個(gè)，腫瘤直徑小于或等于3CM，較低的CEA水平是RFA治療獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)。HAI通過(guò)置管于胃十二指腸動(dòng)脈行化療藥物的灌注，能對(duì)依賴肝動(dòng)脈供血的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行更高劑量的化療而產(chǎn)生較小的全身毒副作用，可以配合全劑量的全身化療或者RFA。HAI聯(lián)合全身化療可以達(dá)到超過(guò)90%的反應(yīng)率和24%-47%的轉(zhuǎn)化切除率。

　　目前對(duì)于可切除的患者行新輔助化療，其理論依據(jù)來(lái)源于EORTC的40983研究，圍手術(shù)期的FOLFOX方案能提高PFS，但最終的OS卻沒(méi)有有意義的提升，故目前對(duì)于可切除的患者，特別是單發(fā)轉(zhuǎn)移的情況下，化療需謹(jǐn)慎。最近西妥昔單抗聯(lián)合化療的New EPOC研究提示靶向藥物的應(yīng)用可能對(duì)可切除的患者產(chǎn)生負(fù)作用，故靶向藥物在可切除患者的應(yīng)用需綜合考慮，包括是否為可切除或者是潛在可切除。對(duì)于不可切除的患者，化療的目的是降期（downstage），法國(guó)Adam的研究通過(guò)化療使12.5%的患者由初始不可切除變?yōu)榭汕谐?。?lián)合西妥昔單抗化療的CELIM研究得出34%的R0切除率。全身化療的應(yīng)用目的是轉(zhuǎn)化，使不可切除的病灶變?yōu)榭汕谐?，而不是病灶的完全反?yīng)，至少4個(gè)周期的化療是必須的，當(dāng)每?jī)蓚€(gè)月一次的復(fù)查一旦發(fā)現(xiàn)可切除的情況，應(yīng)立刻進(jìn)行手術(shù)切除，若4個(gè)月的化療后病灶出現(xiàn)進(jìn)展，可考慮改用二線化療方案。目前，包括FOLFOX，F(xiàn)OLFIRI，F(xiàn)OLFOXIRI及聯(lián)合貝伐單抗，西妥昔單抗的方案都可以考慮，根治性切除后輔助化療仍需推薦，建議完成圍手術(shù)期（術(shù)前及輔助）6個(gè)月的化療。

　　貝伐單抗是針對(duì)VEGF的人源化單克隆抗體，有研究表明貝伐單抗加化療能提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的肝切除和反應(yīng)率（ORR78%，轉(zhuǎn)化率40%）。中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌MDT團(tuán)隊(duì)總結(jié)了本院近年來(lái)局限于肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人的治療情況。病人分為接受及非接受貝伐單抗治療組，接受了XELOX，F(xiàn)OLFOX及FOLFIRI三種化療方案。分為貝伐單抗組及單純化療組，兩組PR和SD分別為59.4%，40.6%和38.6%，50%，我們發(fā)現(xiàn)含鉑類的化療方案聯(lián)合貝伐單抗較非含鉑類的化療方案有更高的肝轉(zhuǎn)移切除率（80%VS50%，P=0.08）。安全性方面，貝伐單抗組顯示出可接受的不良反應(yīng)（12.5%）。

　　作為腫瘤外科醫(yī)生，面對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，其決策的制定需要背靠多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的支持，腫瘤外科，內(nèi)科，放療科，影像科，病理科及其他造口師、營(yíng)養(yǎng)師等相關(guān)專家組成結(jié)直腸癌治療團(tuán)隊(duì)，以病人為中心進(jìn)行全面評(píng)估而作出決策，使患者獲得最佳的治療方案。