發(fā)表者：韓慶榮 48人已訪問

    應用中草藥、植物藥及其制劑包括保健品和秘方治療疾病在國內外相當普遍，而且日益廣泛。最近的研究顯示，42%的美國人服用過某種中成藥制劑。在整體人群中，草藥的應用量較前增加了3～5倍，大約20%～30%的肝病患者采用中藥治療，盡管一些草藥具有保護肝臟的功效，如解毒、抗纖維化、免疫調節(jié)和可能的抗病毒作用等，但人類對草藥的認識還遠遠不夠，人們多片面的認可中草藥的有效性和安全性，卻忽視其存在或潛在的毒性。

　　1. 損害肝臟的中草藥　　越來越多的草藥潛在肝臟毒性被報道，吡咯雙烷生物堿可以引起直接的、劑量依賴性肝臟毒性，導致典型的肝臟靜脈栓塞性疾病，現稱肝竇阻塞綜合征，后期可出現肝纖維化或肝硬化。金不換和大白屈菜可引起免疫源性急性肝炎；麻黃、大柴胡湯等可誘發(fā)自身免疫性肝炎。石蠶屬和并頭草屬植物通過CYP3A4氧化轉換可造成線粒體損傷。此外，還有一些中草藥如歐蒼術、歐纈草（Valeriana officinalis L.）、歐洲小檗（Berberis vulgaris L.）、印度楝（Azadirachza indica A.Juss）、康復（Comfery，Symphytum officinalis L.西門肺草）、巴拉圭茶（Mate’Paraquay tea）、阿開木果（Ackee fruit）、天芥菜（Heliotropium peruvianum L.）、三指拉瑞阿（Larrea tridentate DC. Cov.，Chapparal）、美洲檫木（Sassafras albidum Nees）及婆婆納（Teucrium chamaedrys，Germander，石蠶香科）等均明顯地可誘導肝病。近來國外文獻報道認為白蘚皮（Dictamnus dasycarpus Turcz）、牡丹皮（Paeonia suffructicosa Andr.）、黃芩（Scutellaria baicalensis Georgi.）、柴胡（Bupleurum chinense DC.）及小柴胡湯等中草藥均可能具有肝損害作用，小柴胡湯制劑中的黃芩可能有肝臟毒性成分。長期服用某些中成藥致肝損害的報道屢見不鮮，如壯骨關節(jié)丸、克銀丸、消核片、白蝕丸等，最易令人們忽視的是含中草藥保健品，如減肥和生發(fā)保健品。

　　有學者對中藥治療慢性乙型肝炎進行1年的前瞻性研究，結果發(fā)現45例患者中7例出現肝功能不全與中藥有關，肝毒性成分：何首烏、決明子、苦楝皮、蜈蚣、甘草、和薄荷等。筆者最近就見到2例患者，因服用含何首烏保健品，出現嚴重肝損害。此外，一些外用中草藥誤服后也可致不同程度的肝損害，如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。除藥物品種之外，中草藥的配伍、劑型、劑量、給藥途徑和服用方法與肝損害亦有關。一般來說，急性肝損害與過敏反應、劑量過大、肌肉或靜脈給藥有關，慢性肝損害則多為長期用藥引起的藥物蓄積中毒所致。
　　2. 中草藥引起肝損害的發(fā)病機制
　　中草藥引起的肝臟損害的發(fā)病機制尚未完全闡明，某些藥物或其代謝產物可以直接損害肝臟，研究較為深入的是吡咯雙烷生物堿（pyrrolizidine alkaoids）。這種生物堿存在于許多草藥如野百合、千里光、天芥菜、麻黃、金不換和中藥小柴胡湯中。吡咯雙烷生物堿的肝毒性是經細胞色素P450介導而將不飽和生物堿轉化為不穩(wěn)定的毒性代謝產物，損傷肝竇內皮細胞，引起肝臟血流障礙，引起SOS，在實驗動物中被重復誘導并呈劑量依賴性。又如，薄荷作為一種墮胎藥和殺蟲劑與其他中草藥一樣應用廣泛，胡薄荷酮是薄荷的主要成分，其可迅速耗竭肝臟的還原型谷胱甘肽；薄荷呋喃是胡薄荷酮的代謝產物，也有直接的肝細胞毒性，主要經CYP2E1代謝。對肝臟有直接毒性的單味中草藥還有苦楝子、馬桑子、蒼耳子、貫眾、千里光、艾葉、四季青、合歡皮、冬青葉、野百合、豬屎豆、喜樹、水田七、石蒜、罌粟、肉豆蔻、雄黃、朱砂、魚膽、蜈蚣等，長期服用可出現肝區(qū)不適、疼痛，肝功能部分項目異常。此外，中藥炮制不當如烏頭含烏頭堿，若炮制不當，烏頭堿尚未水解，服后便會發(fā)生中毒。
　　除了中草藥或其代謝產物對肝臟的直接毒性作用之外，肝臟損害與機體對中草藥或其代謝產物的特異反應性和過敏反應有關，即通過免疫介導機制損害肝臟。金不換（plygala chinensis, 正名大金牛草）中有左旋延胡索乙素，左旋延胡索乙素具有某些與有肝臟毒性的吡咯雙烷生物堿相似的結構。其直接的肝臟毒性尚未證明，中毒患者的臨床表現更接近類似一種超敏反應，而不是在吡咯雙烷生物堿肝損傷中所見的典型SOS。石蠶屬植物如婆婆鈉等的片劑或藥茶作為利膽或殺菌劑而被廣泛應用，后因發(fā)現它有控制體重的輔助作用廣泛用于減肥藥中，用藥者出現肝炎，多數發(fā)生于用藥后2個月，這些肝炎發(fā)生存在免疫學基礎。
　　3. 中草藥所致肝損害的臨床表現
　　在過去的70多年里，人們發(fā)現全世界有350多種植物含有肝臟毒性的生物堿, 近年臨床報道的草藥相關肝損害按臨床病理類型分：自身免疫性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、膽汁淤積、膽管損傷、暴發(fā)性肝功能衰竭、巨細胞性肝炎和小靜脈狹窄（常導致線粒體損傷）。臨床上類似于急性和慢性肝臟疾病的所有形式，包括急性肝細胞損害，膽汁淤積，血管損害，慢性肝炎伴纖維化，肝硬化，暴發(fā)性肝衰竭。
急性肝損害的常見臨床癥狀為乏力、納差、厭食、腹脹、惡心和嘔吐，少數患者可有皮疹、發(fā)熱，黃疸等出現代表肝細胞損害明顯或出現了肝內膽汁淤積，嚴重者可出現肝昏迷、消化道大出血及伴腎功能衰竭甚至死亡[11，12]。如婆婆納、三指拉瑞阿、阿開木果、番瀉葉、麻黃、金不換、大白屈菜及小柴胡湯等。
　　膽汁淤積是由于膽汁分泌減少或膽道系統(tǒng)阻塞而使膽汁流通減少。其臨床表現包括黃疸，瘙癢，惡心，不適和疲乏等。生物化學特征為堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶、5′核苷酸酶和膽管損害的其他指標均升高。有報道金不換引起急性膽汁淤積。還有報道甘草酸可以引起膽管消失綜合征。
　　慢性肝炎其表現可能類似于慢性病毒性肝炎和慢性自身免疫性肝炎。長期服用中草藥如婆婆納、小柴湖湯及金不換都可產生慢性肝臟損害。
中草藥可能損害肝臟如肝竇、肝靜脈和肝動脈。報道較多的是SOS，它是指肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈受損傷而發(fā)生管腔狹窄甚至閉塞，可以表現為急性、亞急性或慢性肝臟損害的形式。如果短時間內服用大量含有吡咯雙烷生物堿的中草藥如野百合、千里光、天芥菜、康復力和巴拉圭茶等便會出現急性肝臟損害的形式，起病急驟，腹痛，腹脹，肝臟腫大，腹水和肢體浮腫，病情可能好轉，但也偶爾導致死亡。而如果小劑量長期服用這些中草藥，則產生慢性肝臟損害的形式，起病隱匿，出現腹水和門脈高壓，病情進展為肝硬化。組織病理學檢查顯示末端肝小靜脈管腔的非血栓性閉塞，肝竇擴張，肝臟淤血，和出血性肝小葉中心性壞死，后期出現纖維化，肝硬化和門脈高壓。筆者曾遇1例長期服用中草藥補品致肝靜脈SOS。
　　4. 中草藥所致肝損害的防治
　　首先，提高對藥物不良反應的認識，消除中藥沒有不良反應，使用安全的誤區(qū)。是藥三分毒，中草藥的不良反應目前尚有許多研究工作等待進行，但困難較多，因為中草藥常是多味藥的復合制劑，且相同的藥物，若產地、種植、生長期、采收季節(jié)、加工、炮制、運輸、儲存等環(huán)節(jié)有別，不但成分和藥效不同，且不良反應也不一樣。不論是單味藥、多味中草藥湯劑、中成藥、還是針劑，均可引起肝損害。某些中藥保健品上市之前常缺乏嚴格的動物實驗與臨床觀察，不良反應往往難以預料。其次，是合理用藥。盡量少用或不用對肝臟有直接毒性的中藥，確實需要用這類藥者，要定期檢驗肝功能；盡量避免酒后或饑餓狀態(tài)下服藥；營養(yǎng)不良者及老年患者對藥物的解毒能力下降，更易發(fā)生藥物性肝損害，應適當減少用藥劑量；避免用藥過多，避免多種中藥或與多種西藥聯合應用。
　　用藥期間應觀察有無乏力、納差、黃疸等癥狀，以及有無皮疹、發(fā)熱等過敏表現。若出現癥狀，及時停藥，并給予能提高細胞內還原型谷胱甘肽濃度藥物治療。
　　中草藥具有藥理作用和毒理作用的雙重性，甚至其有效成分就是其毒性成分。在臨床實踐中，應鼓勵醫(yī)生和患者報告與中草藥應用相關的不良反應，以便研究這些中草藥制劑肝臟毒性的發(fā)生率，使我國的國粹發(fā)揚光大，更好更安全地服務于民。