中國第三次全國死因調(diào)查報(bào)告表明，腦血管病已成為我國首位死亡原因。同時(shí)，我國缺血性腦卒中仍以每年8.7%的速率增長[1]。因此，我國心腦血管病防治的重點(diǎn)是預(yù)防腦卒中。 高血壓是腦卒中發(fā)病最主要的危險(xiǎn)因素，在中國高血壓人群中開展的上海老齡人群硝苯地平研究、中國老年收縮期高血壓研究，其終點(diǎn)發(fā)生腦卒中和心肌梗死事件的比值分別為13.0和6.6[2]，在日本進(jìn)行的NICS研究的比值為5.0[2]，而在其他歐美國家進(jìn)行的研究比值均 已有的研究結(jié)果顯示，中國高血壓患者普遍存在高同型半胱氨酸（Hcy）、低葉酸現(xiàn)象[3-5]。另外，葉酸代謝過程中的一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶：亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的677TT基因型在中國人群中頻率高于其他國家人群[6]，上述因素在血壓增高的同時(shí)會(huì)大大增加腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)。由于高血壓與高同型半胱氨酸血癥在腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上具有顯著的協(xié)同作用，且我國高血壓患者中有約四分之三伴有高同型半胱氨酸血癥，為了強(qiáng)調(diào)其危害性與普遍性，我國學(xué)者提出H型高血壓的概念，即高血壓合并高同型半胱氨酸血癥（Hcy≥10 μmol/L）[7]。我國高血壓指南將Hcy≥10 μmol/L作為高血壓重要的危險(xiǎn)分層因素，并建議在對(duì)高血壓患者診斷的同時(shí)篩查Hcy，檢出高血壓伴高Hcy的患者，以針對(duì)性治療。但實(shí)際調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，我國門診高血壓患者篩查Hcy的比例較少，指南和臨床實(shí)踐還存在明顯的差距；另外，對(duì)于已經(jīng)篩查出來的這部分患者，盡管目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持降壓聯(lián)合補(bǔ)充葉酸這樣一種腦卒中預(yù)防策略，但在臨床實(shí)踐中，針對(duì)補(bǔ)充葉酸的方法、劑量、持續(xù)的時(shí)間、患者的隨訪等方面還存在很多困惑。鑒于此，在中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)的倡議和領(lǐng)導(dǎo)下，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)高血壓學(xué)組與精準(zhǔn)心血管病學(xué)學(xué)組以及中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)的專家共同討論制定H型高血壓診斷與治療的專家共識(shí)。從我國高血壓人群自身特征出發(fā)，制定出符合人群特征、具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的高血壓治療方案，將是應(yīng)對(duì)我國腦卒中高發(fā)的重要策略，也將為高血壓患者的精準(zhǔn)治療提供可能性。1H型高血壓的基本概念1.1 定義：伴Hcy升高（血Hcy≥10 mmol/L）的高血壓。葉酸缺乏和（或）Hcy/葉酸代謝途徑中關(guān)鍵酶的缺陷或基因突變是導(dǎo)致血Hcy水平升高的主要原因。1.2 Hcy與葉酸及MTHFR 677TT基因型的關(guān)系：Hcy是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，是一種含有巰基的毒性氨基酸。Hcy有三種代謝途徑，第一個(gè)反應(yīng)由維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通過該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔籋cy亦可被甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體；Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR 還原5, 10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式（見圖1）[8]。 因此，無論是葉酸缺乏，還是MTHFR活性降低都會(huì)導(dǎo)致Hcy水平的升高。MTHFR編碼基因上存在著一個(gè)單核苷酸基因多態(tài)性-C677T，攜帶TT基因型的個(gè)體MTHFR活性降低60%。TT基因型頻率在其他種族的人群中頻率為10%～12%[9]，而在中國高血壓人群中高達(dá)25%[10]，加上我國高血壓人群平均葉酸水平為8.1 mg/L，低于美國人群50%[6]，使得我國高血壓人群血Hcy水平明顯高于美國人群。 注：Met：蛋氨酸；MAT：ATP-L-S-腺苷三磷酸鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶；AdoMet：S-腺苷蛋氨酸；AdoHcy：S-腺苷同型半胱氨酸；Hcy：同型半胱氨酸；THF：四氫葉酸酯；Ser：絲氨酸；SHMT：絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶；Gly：甘氨酸；MS：蛋氨酸合成酶；BHMT：甜菜堿同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶；MTHFR：5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶；CBS：胱硫醚b合成酶。 圖1 同型半胱氨酸代謝通路1.3 Hcy的危害：Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機(jī)制主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進(jìn)血栓形成等[11] 。同時(shí)，有研究表明Hcy水平升高和高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)：高Hcy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程[12-13]。1.4 H型高血壓的流行病學(xué)現(xiàn)狀：一項(xiàng)在中國6個(gè)城市（北京、沈陽、哈爾濱、南京、上海、西安）進(jìn)行的調(diào)查顯示[14]，我國高血壓患者中H型高血壓的比例高達(dá)75.0%。與之類似，中國腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（China stroke primary prevention trial，CSPPT）基線數(shù)據(jù)表明[15]，我國高血壓患者中H型高血壓比例約為80.3%。2H型高血壓與腦卒中關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2.1 Hcy升高對(duì)心腦血管病的影響 Hcy升高是心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。國外薈萃分析的結(jié)果提示血Hcy與腦卒中及冠狀動(dòng)脈性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[16]。在中國6個(gè)中心進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究[17]，共納入1823例腦卒中患者和1832例對(duì)照，結(jié)果表明高Hcy人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了87%；進(jìn)一步（中位數(shù)為4.5年）的隨訪研究證實(shí)[18]，高Hcy患者腦卒中復(fù)發(fā)率增加31%，全因死亡率升高47%。另一項(xiàng)由Sun等[19]組織的前瞻性研究共觀察2009例基線無心腦血管病和癌癥的中國受試者，隨訪11.95年（中位數(shù)）。結(jié)果表明，Hcy>9.47 μmol/L的受試者其心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍；Hcy>11.84 μmol/L的受試者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.4倍。北京解放軍總醫(yī)院對(duì)我國1993-2008年期間共計(jì)17 682例高血壓患者的調(diào)查表明[20]，Hcy水平升高是我國人群除年齡、血壓水平外腦卒中發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素。2.2 高血壓與高Hcy的協(xié)同作用對(duì)心腦血管病的影響 已有的研究顯示，高血壓與高Hcy在導(dǎo)致腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高方面，具有顯著的協(xié)同作用。美國數(shù)據(jù)顯示，高血壓與高Hcy同時(shí)存在，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)男性增加11.0倍，女性增加16.3倍[21]。中國人群高血壓與高Hcy同時(shí)存在，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加11.7倍[22]。2.3 MTHFR 677TT基因型對(duì)心腦血管病的影響 Lewis和Casas等[23-24]等的研究表明，與CC基因型比較，TT基因型人群冠心病及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。與之一致，在中國漢族人群中，TT基因型患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了55% [25]。2.4 補(bǔ)充葉酸預(yù)防腦卒中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 國際上以往補(bǔ)充葉酸預(yù)防心腦血管病的臨床研究見表1?？梢钥闯?，不同的研究所得的結(jié)論很不一致。分析其中的原因有：①大部分的研究人群是已患心腦血管病或高?；颊?；②在北美進(jìn)行的研究，其研究對(duì)象已經(jīng)接受了面粉中強(qiáng)化葉酸的補(bǔ)充；③某些研究采用了多種維生素（葉酸+維生素B6+維生素B12），藥物之間的相互作用可能掩蓋了補(bǔ)充葉酸的效果。 2007年的薈萃分析結(jié)果顯示[26]，補(bǔ)充葉酸可以使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降18%。幾個(gè)因素可以影響補(bǔ)充葉酸的療效：干預(yù)時(shí)間超過36個(gè)月、Hcy降低超過 20%，以及在非谷物葉酸強(qiáng)化人群中，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。2012年一項(xiàng)納入更多研究的薈萃分析也表明[27]，補(bǔ)充葉酸可以顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。 一項(xiàng)在中國高血壓人群中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究（CSPPT）[15]，共納入20 702例無腦卒中和心肌梗死病史的中國成年高血壓患者。根據(jù)MTHFR C677T基因型分層后隨機(jī)、雙盲分為兩組，分別給予每日單片固定復(fù)方制劑馬來酸依那普利葉酸片（依那普利10 mg和葉酸0.8 mg）或者單純依那普利（10 mg），期間對(duì)于沒有達(dá)到降壓目標(biāo)的高血壓患者，根據(jù)高血壓指南合并使用其他降壓藥物。主要療效指標(biāo)是首發(fā)腦卒中。經(jīng)過4.5年（中位數(shù)）的治療觀察表明：治療后患者血壓由平均166.8/94 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至平均139.8/83.1 mm Hg，治療期間兩組間血壓水平差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而，以馬來酸依那普利葉酸片為基礎(chǔ)的降壓治療方案，與以依那普利為基礎(chǔ)的單純降壓治療方案相比，進(jìn)一步降低21%的首發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。馬來酸依那普利葉酸片組的次要終點(diǎn)：復(fù)合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）減少20%，缺血性腦卒中減少24%。同時(shí)，兩組間不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。  3 H型高血壓的診斷與治療建議3.1 H型高血壓的診斷3.1.1所有高血壓患者都應(yīng)該進(jìn)行血Hcy的檢測，高Hcy的診斷標(biāo)準(zhǔn)是血Hcy≥10 μmol/L。3.1.2 H型高血壓患者要評(píng)估合并的其他危險(xiǎn)因素、靶器官損害以及相關(guān)的臨床情況并進(jìn)行危險(xiǎn)分層，以制定降壓治療策略。3.1.3 H型高血壓的精準(zhǔn)危險(xiǎn)分層：對(duì)于H型高血壓患者而言，另外兩個(gè)因素：血清葉酸水平、MTHFR 677TT基因型都可以進(jìn)一步增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，合并因素越多，危險(xiǎn)性越高。3.2 H型高血壓的治療3.2.1 一般治療：H型高血壓患者除進(jìn)行一般的高血壓患者的生活方式干預(yù)外，推薦盡可能多地?cái)z入富含葉酸的食物。富含葉酸的食物包括肝、綠葉蔬菜、豆類、柑橘類水果、谷類等。食物的制備和烹調(diào)會(huì)造成葉酸的流失，尤其在煮沸時(shí)損失更大。正常膳食攝入很難獲取每日0.4 mg以上的葉酸，歐洲人群每日攝入葉酸男性僅約197～235 μg，女性僅約168～214 μg[38]。3.2.2 藥物治療：對(duì)無心腦血管病的高血壓患者，建議在降壓治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)充葉酸；對(duì)有心腦血管病的患者同樣推薦，因?yàn)闆]有證據(jù)支持補(bǔ)充葉酸有害；從治療依從性以及經(jīng)濟(jì)效益比出發(fā)對(duì)能夠耐受者，推薦含有0.8 mg葉酸的固定復(fù)方制劑降壓藥物；如果固定復(fù)方制劑使用后血壓不能達(dá)標(biāo)，可以聯(lián)合使用其他種類降壓藥物，直至血壓達(dá)標(biāo)。3.3 H型高血壓臨床診治中的相關(guān)問題3.3.1 葉酸的劑量與補(bǔ)充的時(shí)間：以往的研究提示，0.8 mg/d的葉酸具有最佳的降低Hcy的作用[27]。CSPPT研究顯示含有0.8 mg葉酸的固定復(fù)方制劑具有預(yù)防腦卒中的有效性及安全性。更大劑量的葉酸長期使用，是否可以進(jìn)一步提高療效沒有證據(jù)，而且，其安全性值得關(guān)注。對(duì)于補(bǔ)充的時(shí)間，薈萃分析的結(jié)果提示補(bǔ)充三年以上才可以降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而CSPPT患者服用依那普利葉酸片4.5年，顯示出良好的有效性及安全性。3.3.2 患者的隨訪與血Hcy水平的監(jiān)測：H型高血壓患者因?yàn)楦吣X卒中風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該定期隨訪血壓及Hcy，但沒有證據(jù)支持定期進(jìn)行Hcy 的監(jiān)測可以改善預(yù)后。由于血Hcy同時(shí)受到包括葉酸攝入、C677T 基因多態(tài)性等因素的影響，也沒有證據(jù)支持調(diào)整葉酸劑量可以相應(yīng)地降低血Hcy水平。3.3.3 含有葉酸的固定復(fù)方制劑與聯(lián)合用藥：有研究支持固定復(fù)方要比自由聯(lián)合具有更好的降壓以及Hcy同步下降的作用[39]。同時(shí)CSPPT研究提供了馬來酸依那普利葉酸片單片固定復(fù)方在長達(dá)4.5年的治療中減少腦卒中發(fā)生及復(fù)合心血管事件降低的循證證據(jù)。3.3.4 MTHFR C677T 基因型檢測：MTHFR 677 TT基因型是冠心病與腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有條件的單位，應(yīng)該進(jìn)行基因型檢測，以幫助對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。共識(shí)討論專家陳大方(北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院)；范力（301醫(yī)院）；高平進(jìn)(上海市高血壓研究所)； 郝玉明(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)；和渝斌(北京軍區(qū)總醫(yī)院)；惠汝太(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京阜外心血管病醫(yī)院)；吉訓(xùn)明(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；李妍(北京仁和醫(yī)院)；李悅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；馬志毅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；商黔惠(遵義醫(yī)學(xué)院心血管病研究所)；王繼征(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京阜外心血管病醫(yī)院)；王繼光(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；王立新(河北北方學(xué)院第一附屬醫(yī)院)；王怡璐(煤炭總醫(yī)院)；許頂立(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院)；薛浩（中國人民解放軍總醫(yī)院）；曾春雨(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)；張巖(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；鐘久昌(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；朱鼎良(上海市高血壓研究所)；鄒玉寶(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京阜外心血管病醫(yī)院)參考文獻(xiàn)[1] Zhao D, Liu J,Wang W, et al. 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