抗生素發(fā)現(xiàn)史｜格物

昵稱27494174 2016-06-26

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文/張曉波

1945年，瑞典皇家科學(xué)院將諾貝爾醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了弗萊明（前排左一）

在漫長的歷史中，人類在很長一段時間內(nèi)都不知道某些疾病的緣由，在治療這些疾病方面更是束手無策。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對疾病的真正根源有了全新的認(rèn)識。這些醫(yī)學(xué)進(jìn)步使得科學(xué)家發(fā)明了抗生素，人類從此有了與有害的病原體抗?fàn)幍挠行淦鳌?/section>

抗生素的誕生和發(fā)展與科學(xué)家們前赴后繼的探索密不可分。

17世紀(jì)，荷蘭顯微鏡學(xué)家列文虎克首次通過自制的顯微鏡觀察微生物世界；

20世紀(jì)40年代，抗生素之父塞爾曼·瓦克斯曼及其團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)鏈霉素，拯救了數(shù)百萬肺結(jié)核和其他疾病患者的生命；

而今天，人類已經(jīng)生產(chǎn)出了高效的抗菌藥物——廣譜抗生素?？股氐陌l(fā)現(xiàn)拯救了無數(shù)生命，它是醫(yī)學(xué)對人類的最大貢獻(xiàn)之一。

微生物與疾病的聯(lián)系

荷蘭人列文虎克是世界上第一個觀察到細(xì)菌和單細(xì)胞生物組成的微生物世界的人，被公認(rèn)為“微生物學(xué)之父”。

1670年左右，他用自制的顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物。他和英國皇家學(xué)會取得了聯(lián)系，通過數(shù)百封信件陸陸續(xù)續(xù)地將自己的發(fā)現(xiàn)報告給這個學(xué)會，他的很多發(fā)現(xiàn)都被發(fā)表在《皇家學(xué)會哲學(xué)學(xué)報》上。

1822年，法國化學(xué)家路易·巴斯德出生在法國東部小城多勒。1855年，他開始了具有劃時代意義的發(fā)酵研究。他用試驗表明，牛奶變質(zhì)是因為牛奶中產(chǎn)生了乳酸。

他提出假設(shè)：這是由于牛奶中有微生物。巴斯德對紅酒發(fā)酵和變酸的實驗研究表明，酵母菌的存在，使得葡萄中的糖分分解成了酒精。盡管同時代的化學(xué)家嘲笑他的研究，但是他關(guān)于微生物世界的這些見解后來被證明都是正確的。

路易·巴斯德也是第一位用實驗表明傳染病是由微生物造成的科學(xué)家。到了1862年，巴斯德通過不斷地實驗，斷言微生物是發(fā)酵和腐敗的“元兇”。

路易·巴斯德還是第一個表明微生物可以通過空氣傳播的科學(xué)家。他說：“經(jīng)過高溫消毒的有機物一旦接觸空氣，這種有機物就會開始腐敗變質(zhì)，這都是空氣中的微生物造成的?！?br>

這個論斷成了巴斯德提出的著名的“病原菌學(xué)說”的基礎(chǔ)，這個學(xué)說認(rèn)為，傳染病是由微生物引起的。

德國醫(yī)學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家羅伯特·科赫成功地從奶牛身上分離出了導(dǎo)致炭疽熱的炭疽桿菌，這一發(fā)現(xiàn)促使巴斯德提出一個更加大膽的設(shè)想，并且急于在實驗中加以證明。

他讓四頭奶牛感染炭疽熱，然后讓獸醫(yī)對其中的兩頭注射炭疽疫苗。然而，注射過疫苗的奶牛，一頭存活一頭死亡；另外兩頭未注射疫苗的奶牛也是一頭死亡，一頭存活。這讓對疫苗滿懷期待的巴斯德心灰意冷。

在幾乎就要放棄實驗，承認(rèn)失敗的時候，巴斯德又想到了一個新的實驗方式。他從炭疽熱病牛體內(nèi)提取了最具活性的炭疽桿菌，并將這種桿菌注射進(jìn)兩頭存活下來的奶牛體內(nèi)，注射的劑量完全足以使健康的奶牛致命。然后他等待觀察實驗結(jié)果，令人吃驚的是，兩頭奶牛都安然無恙。

在成功地實現(xiàn)了牛炭疽熱疫苗接種后，他還用同樣的方法實現(xiàn)了雞霍亂的疫苗接種，注射疫苗的雞也全部存活了下來。在設(shè)計這個實驗的時候，他將足以致命的鮮活霍亂病菌涂在面包上，并將面包喂給雞雛吃，雞吃后并不會患霍亂。

在研究炭疽疫苗和雞霍亂的疫苗的過程中，巴斯德都采用了英國醫(yī)生愛德華·詹納治療天花的牛痘接種方法的原則，并且都取得了成功。他甚至分離并培養(yǎng)了狂犬病疫苗，在眾多被瘋狼咬傷的沙俄貧農(nóng)身上進(jìn)行試驗，除了19例沒有取得成功外，其他的人都轉(zhuǎn)危為安。

漸漸地，巴斯德的研究得到越來越多的人認(rèn)可。醫(yī)學(xué)界因此也能按照他的研究，將一種疾病的起因與某種微生物聯(lián)系起來，而尋找治療的藥物因此也有了可能。

疫苗的開發(fā)，使得人體自然防御機制得到增強，進(jìn)而抵御疾病的侵襲。巴斯德晚年的一個宏大愿景就是為每種疾病找到有效的疫苗。

不期而遇的奇跡：發(fā)現(xiàn)青霉素

1928年8月底，在結(jié)束休假返回倫敦圣瑪麗醫(yī)院工作后，英國科學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)，自己實驗室中的培養(yǎng)皿里長出了一些奇怪的東西——培養(yǎng)皿底部布滿了黃色的葡萄球菌，而葡萄球菌上則長滿了毛茸茸、藍(lán)綠色的真菌一樣的菌絲。當(dāng)弗萊明仔細(xì)觀察時，他發(fā)現(xiàn)菌絲四周沒有任何的活的細(xì)菌，只有死亡的細(xì)胞。

1929年，亞歷山大·弗萊明把自己的這個菌絲汁液稱為“盤尼西林”，因為這種汁液是從紅色青霉的菌絲中提取的。他開始了試驗這種神奇的霉菌，發(fā)現(xiàn)它不僅能殺死葡萄球菌，還能殺死造成鏈球菌感染、肺炎、梅毒、淋病、氣性壞蛆、腦膜炎和白喉的致病菌。

更讓人驚奇的是，這種霉菌對人體沒有毒性。幾年之后，這種霉菌被定名為特異青霉（Penicillium notatum）。

他把接下去的一年時間都用在尋找有這種霉菌的樣本上，這些樣本五花八門，包括舊書籍，繪畫作品，奶酪，面包和果醬，目的就是為了更深入了解這種霉菌的抗菌效果。

他甚至問朋友有沒有長時間扔在一邊不用、已經(jīng)發(fā)霉的臭鞋子。1929年2月，他把自己發(fā)現(xiàn)的這種霉菌汁液命名為青霉素（盤尼西林，Penicillin）。

二戰(zhàn)時期，發(fā)現(xiàn)青霉素的英國科學(xué)家弗萊明在他位于倫敦帕丁頓的實驗室中

盡管弗萊明是青霉素的發(fā)現(xiàn)者，但是他并不是化學(xué)家，而青霉素的任何醫(yī)療應(yīng)用，還必須首先對這種霉菌進(jìn)行分離、凝縮，并進(jìn)行化學(xué)提純。

1938年，劍橋大學(xué)的科學(xué)家霍華德·佛羅里和恩斯特·錢恩攻克了這一難題，并試制出了純度極高、晶體狀的青霉素，濃度達(dá)到了弗萊明最初樣本的4萬倍以上。

1941年，佛羅里獲得了美國科研機構(gòu)和制藥公司的資助，開始大規(guī)模生產(chǎn)青霉素，這些青霉素在二戰(zhàn)中發(fā)揮了重要作用。

自從佛羅里從青霉菌中提純青霉素開始，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多類似青霉素的其他抗生素，這些抗生素的發(fā)現(xiàn)使得細(xì)菌感染在20世紀(jì)下半葉極大地降低了。

1945年，瑞典皇家科學(xué)院將諾貝爾醫(yī)學(xué)獎頒發(fā)給了弗萊明、錢恩和佛羅里，以表彰他們在青霉素發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用過程中的貢獻(xiàn)。

神奇藥物：百浪多息

1936年11月，美國總統(tǒng)羅斯福的公子患上了鏈球菌咽喉炎和急性鼻竇炎。醫(yī)生甚至推測他可能得了溶血性鏈球菌感染，而這種細(xì)菌感染一旦進(jìn)入血液，病人就將時刻有生命危險。

他的醫(yī)生小托比給小羅斯福注射了一針百浪多息（Prontosil），一種又稱為磺胺柯衣定的全新藥物，外加讓其口服普羅脫林（Protolyn），一種口服性的百浪多息。

小羅斯福竟然奇跡般地康復(fù)，連《紐約時報》都在當(dāng)年12月17日拋出頭條，盛贊這一挽救了總統(tǒng)小兒子姓名的“神奇藥物”。這一事件，以及之后媒體連篇累牘地報道，使得美國掀起了一場持久不衰的磺胺類藥物熱。

1935年，德國病理學(xué)家和細(xì)菌學(xué)家格哈德·多馬克發(fā)明了百浪多息，開啟了磺胺類藥物的未來。百浪多息，作為磺胺類藥品中的第一種藥物，是多馬克合成的。

在20世紀(jì)30年代，格哈德·多馬克是法本化學(xué)工業(yè)股份公司巴伐利亞實驗病理學(xué)研究所所長。他決心生產(chǎn)出一種能夠在殺死病菌的同時又不會對病人產(chǎn)生副作用的抗生素藥物。

多馬克對能夠使細(xì)菌著色并吸附在細(xì)菌表面上的染料非常感興趣。逐漸地，他對偶氮染料產(chǎn)生了異常濃厚的興趣。在他的實驗中，他首先測試了一種紅色染料對鏈球菌的效果。鏈球菌能造成猩紅熱、風(fēng)濕熱、鏈球菌性咽喉炎和肺炎。

在經(jīng)過上千次失敗的實驗后，1932年10月初，多馬克的同事約瑟夫·克拉雷爾將含硫的側(cè)鏈合成在染料上。這項實驗立刻取得了成功，原來不穩(wěn)定甚至無效的藥品立刻成了高效的抗鏈球菌藥物。

就這這段時間，多馬克的小女兒患上了嚴(yán)重的鏈球菌感染，情急之下，他給女兒注射了一劑還從未在人體身上臨床試驗過的百浪多息。他女兒奇跡般地康復(fù)了。隨著百浪多息以及其他磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，醫(yī)學(xué)界又多了一件對付傳染性疾病的有效武器。

11號實驗——鏈霉素的發(fā)現(xiàn)

1943年，烏克蘭裔美國化學(xué)家、土壤微生物學(xué)家塞耳曼·瓦克斯曼開始尋找一種化學(xué)物質(zhì)，希望能借此殺滅結(jié)核分歧桿菌。這種病菌是當(dāng)時死亡率幾乎百分之百的肺結(jié)核的元兇。

他已經(jīng)成功地找到了鏈絲菌，一種在實驗中能有效殺滅革蘭氏陰性菌的細(xì)菌，而一般的磺胺類藥物和青霉素對革蘭氏陰性菌都是無效的。這一發(fā)現(xiàn)能幫助人類醫(yī)治諸如傷寒，兔熱癥，波狀熱等的疾病，這些疾病在此之前沒有任何藥物可以治療。

1943年，瓦克斯曼和他的研究團(tuán)隊在新澤西的實驗室中成功地找到了可以治療肺結(jié)核的鏈霉素。他帶領(lǐng)研究團(tuán)隊，從土壤中上萬種的微生物中找到了兩種能殺滅結(jié)核桿菌的放射菌，他將它命名為灰色鏈霉菌。這兩種鏈霉菌都對肺結(jié)核菌有著明顯的治療效果。

瓦克斯曼博士和他的團(tuán)隊，包括從二戰(zhàn)戰(zhàn)場剛剛回來的年輕科學(xué)家阿爾伯特·薩茲，開始不斷地培養(yǎng)這兩種細(xì)菌，并展開試驗。

在自己的地下實驗室中，薩茲夜以繼日，實驗室燒瓶咝咝冒著氣，瓶中液體泡沫涌動。通過不懈努力，他終于成功地分離出了10克晶末，并把它提供給了美國梅奧醫(yī)學(xué)中心的威廉·費爾德曼醫(yī)生，這就是鏈霉素的最早分離。

1953年，發(fā)現(xiàn)鏈霉素的瓦克斯曼在實驗室中

1944年1月，鏈霉素的發(fā)現(xiàn)被公之于眾。兩個月后，一批鏈霉素被送到了梅奧醫(yī)學(xué)中心，威廉·費爾德曼和H.考文·欣紹醫(yī)生開始在白鼠身上使用鏈霉素的臨床試驗。

今天看來，這項試驗具有影響跨時代的歷史意義。1944年底前，這兩位醫(yī)生通過臨床證明，這種抗生素對殺滅實驗白鼠身上的結(jié)核菌有很好的效果。

到了1946年，美國國家研究委員會化學(xué)療法小組委員會發(fā)布了一項報告，報告了鏈霉素在最初1000個病人身上的臨床報告，而美國的醫(yī)藥公司此時已經(jīng)達(dá)到了年產(chǎn)鏈霉素兩噸的生產(chǎn)能力。

鏈霉素治療革蘭氏陰性菌（如結(jié)核桿菌）的巨大成功打消了人們關(guān)于抗生素有效性的全部疑慮。青霉素可能引領(lǐng)人類進(jìn)入了抗生素時代，而鏈霉素的發(fā)現(xiàn)則刺激了全球范圍內(nèi)尋找由微生物產(chǎn)生的化學(xué)治療藥物的熱情。

廣譜抗生素

到了1950年代，科學(xué)家仍然孜孜不倦地尋找效果更好、威力更大的抗生素。其中就包括了新發(fā)現(xiàn)的金霉素，土霉素。這些抗生素殺菌效果特別好，因為比起之前的抗生素，它們能有效殺滅更多種類的細(xì)菌。醫(yī)生和科學(xué)家把這些新型抗生素稱為廣譜抗生素。

勞埃德·科諾菲爾是美國輝瑞制藥的一名化學(xué)家，他發(fā)現(xiàn)金霉素和土霉素的中心有著相同的分子結(jié)構(gòu)。他把這個中心分子結(jié)構(gòu)稱為四環(huán)素，而輝瑞制藥也于1955年申請了四環(huán)素的專利。這一發(fā)現(xiàn)又導(dǎo)致了一系列以四環(huán)素為中心分子結(jié)構(gòu)的全新抗生素族類的出現(xiàn)。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)青霉素也有一個中心分子結(jié)構(gòu)，他們稱之為已內(nèi)酰胺。通過固定中間的已內(nèi)酰胺分子，并改變青霉素大分子的其他部分，他們生產(chǎn)出了全新的抗生素，如氨芐青霉素（氨芐西林）、羥氨芐青霉素（阿莫西林），這些新合成的青霉素能更好地治療更廣范圍的感染。緊隨青霉素之后，科學(xué)家又相繼發(fā)現(xiàn)了頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)類青霉素。

事實上，頭孢菌素化合物是由意大利科學(xué)家博茲（Giuseppe Brotzu）于1940年代發(fā)現(xiàn)的，當(dāng)時他發(fā)現(xiàn)意大利撒丁島首府卡利亞里一個污水排水口附近的海水會周期性地潔凈。他推測是污水中的某種微生物產(chǎn)生了一種抑制性的化合物，從而潔凈了水體。

他后來將這種微生物命名為頭孢菌素C，并證明它能生成一種抑制細(xì)菌生成的物質(zhì)。早期的頭孢菌素就是從這種菌體生成的物質(zhì)合成的。

抗生素的未來

毋庸置疑，抗生素的發(fā)現(xiàn)挽救了數(shù)百萬人的生命，但是有個問題也隨之而來：當(dāng)抗生素面對產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌不再起作用的時候，人類怎么辦？

一個讓人惶惶不安的事實是，目前人類不得不面對諸如耐甲氧西林金葡菌和對多種藥物產(chǎn)生抗藥性的腸桿菌科這類可怕的致病菌。

這也提醒人類一個不得不面對的事實，細(xì)菌非?！奥斆鳌保⑶夷芎芸斓剡m應(yīng)醫(yī)生開出的處方中給病人服用的抗生素藥物。

要解決越來越嚴(yán)重的抗藥性問題，方法無非有二，一是開發(fā)全新的抗生素，二是采取全新的方法應(yīng)對病菌感染問題。

科學(xué)家們目前試圖通過繪制病原體染色體的DNA圖譜，從而生產(chǎn)出針對某一種病菌的定制藥物。這些醫(yī)學(xué)專家們試圖通過這種全新的分子研究途徑，發(fā)現(xiàn)新的抗生素，從而更好地理解病菌是怎樣作用于人體的，或者它們的“語言”是什么。

但是，也有一些其他的實驗室仍在找尋病菌的天敵——噬菌體。如果現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不能夠做到“與時俱進(jìn)”，尋找到更新更好的抗生素，那么，等待人類的可能是又一次的醫(yī)學(xué)的黑暗時代。

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