精神疾?。ㄈ缇穹至寻Y）和神經(jīng)退行性疾?。ㄈ缗两鹕Y）都具有多因子致病機制，涉及多個神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。除了多巴胺能（DA）系統(tǒng)，5-HT在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)心理情緒、認知和運動機能中也起著至關(guān)重要的作用。累積數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，5-HT1A受體對各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有治療效果，尤其是精神分裂癥和帕金森病。本文回顧了這些疾病的治療中，雙靶點（同時作用于D2和5-HT1A受體）藥物的優(yōu)勢。

所有傳統(tǒng)的（典型）抗精神病藥都能阻斷D2受體，有效控制精神分裂癥的陽性癥狀。但這些藥物對陰性癥狀和認知損害療效欠佳，并且會引起嚴重的EPS（帕金森癥狀、靜坐不能、震顫、遲發(fā)性運動障礙）。而且，由于對黑質(zhì)-紋狀體和結(jié)節(jié)-漏斗通路的阻斷，這些藥物還會引起催乳素分泌紊亂。

第二代抗精神病藥，屬于弱的D2拮抗劑和有效的5-HT2A拮抗劑，其急性不良反應(yīng)風(fēng)險較低，對錐體外系影響較小。典型和非典型抗精神病藥都能改善陽性癥狀，但對受損的社會功能和認知功能療效欠佳。許多治療新方法已被提出，這些方法涉及很多其它神經(jīng)遞質(zhì)和受體相互作用，尤其是5-HT1A、5-HT2C、腺苷a2a受體、代謝型谷氨酸受體2（mGlu2）、組胺H1受體。

5-HT1A受體功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)及其作用已經(jīng)在MDD和焦慮癥的治療中得到了確認。前額皮質(zhì)（PFC）突觸后的5-HT1A受體，對氯氮平和其他非典型抗精神病藥能否達到優(yōu)異的臨床療效非常重要。5-HT1A受體受到刺激后，PFC中的皮質(zhì)通路末梢激活，多巴胺釋放上升。D2和5-HT1A雙重作用假說來自于幾項臨床數(shù)據(jù)，支持以下驗證性概念：選擇性5-HT1A受體激動劑能夠?qū)箘游锬Ｐ椭锌咕癫∷幰鸬?/span>EPS。例如，典型的5-HT1A受體激動劑，8-(OH)-DPAT [8-羥基-2-（二正丙基氨基）四氫化萘]，能夠?qū)狗哙ご荚谛∈笾姓T導(dǎo)的全身僵硬癥，減弱抗精神病藥物在非人靈長類動物中引起的肌張力障礙。

基于以上結(jié)果，研究者認為，在精神分裂癥和相關(guān)精神疾病的治療中，5-HT1A受體是很有前景的藥物靶點。對 D2和5-HT1A受體具有部分激動劑（拮抗劑）活性的化合物可以提高精神分裂癥的治療療效，且誘發(fā)EPS的可能性較小。

帕金森病（PD）的典型臨床特點是運動遲緩、僵硬、震顫，病因是黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元逐漸喪失以及膠質(zhì)細胞增生路易氏小體。大量的選擇性DA受體激動劑取代了DA的外源性替代物左旋多巴（L-DOPA），但這些藥物的長期使用會導(dǎo)致運動障礙?；?/span>PD多因素致病機制，幾種新的藥理學(xué)途徑目前正被研究，涉及DA和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)靶點。其中，5-HT1A和D2受體作為雙重激動劑靶點引起了廣泛的關(guān)注。

刺激5-HT1A受體有助于治療帕金森病，是下一代抗PD藥物研發(fā)的關(guān)鍵。5-HT1A激動劑（或部分激動劑）作用于紋狀體，調(diào)節(jié)由L-DOPA治療所產(chǎn)生的DA水平，還能夠有效改善由DA神經(jīng)元病變引起的主要運動癥狀。另外，一些研究表明，在長期使用L-DOPA治療的動物中，5-HT1A激動劑可減弱L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙，而不影響其抗帕金森病的療效。5-HT1A激動劑有望治療帕金森病中常出現(xiàn)的焦慮癥和抑郁癥狀。

盡管眾多的機制正處于討論中，臨床和臨床前數(shù)據(jù)大大支持5-HT1A和D2受體雙激動劑策略。

（1）D2和5-HT1A雙配體在治療精神分裂癥中的發(fā)展

① 氨基四氫萘類藥物

2-（N,N-二-正丙基氨基）四氫化萘骨架屬于環(huán)胺類，嵌入了苯乙胺片段，具有多巴胺能和5-羥色胺能活性。這類化合物對DA和5-HT活性具有重要影響。表1列出了氨基四氫萘對D2、D3、5-HT1A的親和力。

②芳基/雜芳基取代的哌啶/哌啶

芳基哌嗪骨架包含于多種多巴胺能和5-羥色胺能藥物中，通過將某些官能團附著于芳基哌嗪骨架上，可以實現(xiàn)其對特定的DA和5-HT受體的高度親和力，稍作調(diào)節(jié)就可以導(dǎo)致受體選擇性的顯著變化。

（Ⅰ）馬扎哌汀類似物

馬扎哌汀類似物對D2(Ki=1.2nM)和5-HT1A (Ki=4.2nM)的結(jié)合位點具有高度結(jié)合親和力，且不會產(chǎn)生全身僵硬癥，這表明，作為一種潛在的新穎抗精神病藥，其引起錐體外系副作用和遲發(fā)性運動障礙的可能性較低。表2 列出了馬扎哌汀類似物的親和力。

（Ⅱ）鄰苯二酚多巴胺能藥物的生物電子等排體

很多多巴胺化合物含有鄰苯二酚成分——與D2受體相互作用的關(guān)鍵官能團，包括多巴胺、阿撲嗎啡、四氫異喹啉、四氫化萘。這些鄰苯二酚藥物的生物利用度差，作用持續(xù)時間短，使用受到了限制。因此開發(fā)了生物電子等排體，取代鄰苯二酚成分的前體藥物或衍生物。另外，并入額外的苯基哌嗪藥效團（最有效的5-HT1A藥效團之一）以達到5-HT1A/ D2雙重作用的配體也得到了廣泛的探索。表3列出了芳基哌嗪衍生物的親和力。 

（Ⅲ）芳哌嗪

表4列出了芳哌嗪對D2、5-HT1A、5-HT2A受體的親和力。 

（2）D2和5-HT1A雙重配體在治療帕金森癥中的發(fā)展

①阿樸啡類似物

表5列出了阿樸啡類似物對D1、D2、5-HT1A受體的親和力。

 ②氨基四氫萘類似物

表6列出了氨基四氫萘對D1、D2、5-HT1A受體的親和力。

（3）D2和5-HT1A雙重配體的臨床進展

表7列出了D2和5-HT1A雙重配體的臨床發(fā)展。

當前，神經(jīng)精神疾病和神經(jīng)變性疾?。ū热缇穹至寻Y和帕金森?。┑闹委煵槐M人意，迫切需要新分子機制的新療法。除了多巴胺能系統(tǒng)，一些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)也被提出，成為新療法的靶點，尤其是5-羥色胺能系統(tǒng)。最近的研究表明，在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，5-HT1A受體具有亞治療作用，包括抑郁癥（例如，行動遲緩和頑固癥狀發(fā)作）、精神分裂癥（例如，認知障礙和抗精神病藥誘導(dǎo)的錐體外系副作用）、帕金森癥（例如，錐體外系運動癥狀和L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙）。因此，同時作用于多巴胺D2和5-HT1A受體雙靶點的藥物在治療這些腦部疾病中具有很好的前景、更好的治療療效且安全性高。

含有芳基哌嗪片段的化合物通常具有D2和5-HT1A受體雙重活性，是最常用的分子種類，通過設(shè)計可以用于治療精神分裂癥和相關(guān)的精神疾病。其中，阿立哌唑是部分D2和5-HT1A受體激動劑（還具有5-HT2A受體拮抗作用），被歸類為非典型抗精神病藥物，是唯一一種被系列推出的藥物，其它兩種候選藥物卡利拉嗪和帕多蘆諾正處于臨床研究階段。由于藥代動力學(xué)不理想或治療療效不足，一些藥物已被停用，包括聯(lián)苯蘆諾、沙立佐坦、馬扎哌汀琥珀酸鹽、PF-217830、阿哆嗪。

 D2和5-HT1A受體激動劑雙靶點藥物作為治療PD的新療法，其概念驗證已經(jīng)得到了臨床藥物的確認，比如帕多蘆諾。硫辛酸酯87是另一種D2和5-HT1A受體激動劑雙靶點藥物，值得進一步的分析。其對伴有輕微運動障礙癥狀的PD大鼠具有抗帕金森病作用，長期使用減少了L-DOPA誘導(dǎo)的運動障礙（LID），且抗帕金森療效不受影響，但體內(nèi)苯酚酯的不穩(wěn)定可能會限制它的進一步發(fā)展。

5-HT1A和D2受體雙靶點療法的優(yōu)勢已經(jīng)得到了越來越多的證實，并且?guī)追N藥物已經(jīng)取得了臨床進展，但必須指出的是，這些藥物大多數(shù)具有多重藥理學(xué)性質(zhì)，除了作用于5-HT1A和D2受體外，還有許多其它受體或轉(zhuǎn)運蛋白靶點。迫切需要僅作用于D2和5-HT1A受體的純化合物來進一步驗證這一療法，同時，藥物設(shè)計初期也要考慮安全性問題和體內(nèi)藥代動力學(xué)問題。

【專題第5期】5-HT1A受體部分激動劑對抗精神病藥的增效作用

 【專題第4期】海馬體積增大：5-HT1A激動劑的作用

【專題第3期】5-HT1A受體激活與精神分裂癥患者的認知功能

【專題第2期】5-HT1A受體與抗精神病藥物

【專題第1期】D2和5-HT1A受體部分激動劑的相互作用與抗精神病藥療效