縱觀歷史,肺癌長(zhǎng)期被認(rèn)為是一個(gè)低免疫原性惡性腫瘤。然而,近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)成為了很有前途的治療方案。到目前為止,最有治療意義的免疫抑制劑點(diǎn)為CTLA-4和PD-1通路。在早期研究的一小批患者中，PD-1 /程序性細(xì)胞死亡配體-1抑制劑被證實(shí)為有具有前景的抗癌活性和持久的臨床反應(yīng)。基于這些令人鼓舞的結(jié)果，多個(gè)不同PD-1 / PD-L1抑制劑已進(jìn)入臨床研發(fā)階段，nivolumab和pembrolizumab兩個(gè)藥已獲得美國(guó)監(jiān)管部門用于治療非小細(xì)胞肺癌的批文。幾個(gè)大型的隨機(jī)研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌二線治療中，PD-1 / PD-L1抑制劑對(duì)比單藥多西他賽的總生存率有了顯著的提高,并建立了一個(gè)新有效的標(biāo)準(zhǔn)治療。

CTLA-4 阻滯劑

CTLA-4是第一個(gè)針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的靶向治療。有兩個(gè)大型III期試驗(yàn)證實(shí)CTLA-4拮抗劑伊匹單抗能提高進(jìn)展期黑色素瘤的總生存期(OS)，最終在2011年得到美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)用于進(jìn)展期黑色素瘤。盡管在黑色素瘤顯效，CTLA-4拮抗劑在非小細(xì)胞肺癌只有微小的顯效。然而，最近的研究顯示當(dāng)伊匹單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療用于非小細(xì)胞肺癌可顯示出更有前途的結(jié)果。由Lynch等人主導(dǎo)的一項(xiàng)二期試驗(yàn)中初治的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌被隨機(jī)分配接受卡鉑/紫杉醇聯(lián)合/不聯(lián)合伊匹單抗方案。他們使用了兩種不同的伊匹單抗給藥方案:同期伊匹單抗或階段性伊匹單抗。Lynch等人使用免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期（irPFS）做為主要研究終點(diǎn)。他們并沒有觀察到同期伊匹單抗組與對(duì)照組的irPFS的差異。然而，分階段伊匹單抗組相比對(duì)照組能提高免疫相關(guān)無進(jìn)展生存期。雖然在這些研究中irPFS的改善程度不大，這些結(jié)果促進(jìn)了開始III期臨床試驗(yàn)來評(píng)估的卡鉑/紫杉醇+階段性伊匹單抗來治療以前未經(jīng)治療的鱗癌患者。除了這些嘗試,更多的熱情表現(xiàn)在CTLA-4拮抗劑(如伊匹單抗, tremelimumab)聯(lián)合其他免疫療法，尤其是PD-1 / PD-L1抑制劑。

PD-1/PD-L1抑制劑

兩種經(jīng)典的靶向PD-1 / PD-L1信號(hào)通路的抗體（PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑）都已進(jìn)入多項(xiàng)臨床試驗(yàn)階段。其中PD-1抗體會(huì)特異的和免疫表面的PD-1結(jié)合，阻止PDL1或者PDL2和PD-1結(jié)合，釋放被抑制的腫瘤特異的T細(xì)胞的殺瘤能力，讓患者受益。而PD-L1抗體既不能完全阻斷PD-1信號(hào)，又抑制共刺激分子B7.1信號(hào)，PD-L1抗體松開免疫剎車的能力低于PD-1抗體。對(duì)腫瘤細(xì)胞或抗原遞呈細(xì)胞而言，PD-L1抗體促進(jìn)其凋亡。

Nivolumab

nivolumab治療NSCLC大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果如下：

CheckMate 017的結(jié)論認(rèn)為nivolumab是第一個(gè)證實(shí)在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中總生存獲益明顯優(yōu)于多西他賽的PD-1抑制劑。其中降低了41%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR0.59；p=0.0025）；一年OS綠率為42%vs24%；中位OS為9.2月vs6.0月。所有次要終點(diǎn)中一致性觀察到nivolumab較多西他賽的優(yōu)效性，ORR為20%vs9%（p=0.0083）；一年P(guān)FS率為21%vs6.4%；中位PFS為3.5月vs2.8月（HR0.59；p=0.0004）。CheckMate 017是第一個(gè)顯示晚期NSCLC患者nivolumab療效優(yōu)于多西他賽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

CheckMate 057 ：nivolumab是一個(gè)顯示與多西他賽相比對(duì)既往接受治療的晚期非鱗NSCLC患者能顯著提高OS的PD-1抑制劑。降低27%死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR 0.73;P=0.00015)。與多西他賽相比，nivolumab顯著提高ORR（0.246）。PD-1從最低的表達(dá)水平（1%）開始即對(duì)nivolumab療效有預(yù)測(cè)價(jià)值。nivolumab安全性優(yōu)于多西他賽。CheckMate 057是第二個(gè)顯示晚期NSCLC患者nivolumab療效優(yōu)于多西他賽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

Pembrolizumab

KEYNOTE-001是一個(gè)大型的I期實(shí)驗(yàn)，共招募了495例先前接受或未接受過治療的非小細(xì)胞肺癌患者，最初來評(píng)估pembolizumab的有效性和安全性?；颊呓邮躳embrolizumab的劑量為每公斤體重2 mg或10 mg，每3周一次，或者每公斤體重10 mg，每2周一次。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)為乏力（19.4%）、皮膚瘙癢（10.7%）、食欲下降（10.5%）。一般來說，一些免疫介導(dǎo)的副作用比較少見，包括甲狀腺功能減退（6.9%）、肺炎（3.6%）和輸液相關(guān)反應(yīng)（3%）。所有患者的客觀反應(yīng)率為19.4%，不同的用藥劑量、方案、組織學(xué)類型療效沒有明顯差異。此外，和其他PD-1/PD-L1抑制劑類似，應(yīng)答是持久的。所有患者均行同期活檢，使用22C3單克隆抗體來評(píng)估PD-L1的表達(dá)。通過分析訓(xùn)練組的活檢標(biāo)本，膜PD-L1的表達(dá)在50%或更多的腫瘤細(xì)胞（比例積分，50%）被選為截止點(diǎn)。總體上，23.2%的患者有比例積分為50%。比例積分至少為50%的所有患者的無疾病進(jìn)展中位生存期為6.3個(gè)月，包括了先前為接受治療的患者的無疾病進(jìn)展中位生存期為12.5個(gè)月。通過這個(gè)令人鼓舞的結(jié)果，pembrolizumab于2015年10月通過的美國(guó)FDA的加速審批。具體來說，pembrolizumab被批準(zhǔn)用于腫瘤表達(dá)PD-L1的先前治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。并同時(shí)批準(zhǔn)了22C3單克隆抗體做為診斷伴侶用于確定PD-L1的表達(dá)。最近，一項(xiàng)國(guó)際的的II / III期臨床試驗(yàn)（keynote-010）招募了既往治療過的非小細(xì)胞肺癌患者來評(píng)估pembrolizumab的療效。不同于CheckMate 017 and 057 研究，KEYNOTE 010研究招募的所有患者均需要至少1%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1。共隨機(jī)入組了1034位NSCLC患者，分別每3周一次給予2mg/kg或10mg/kg pembrolizumab或75mg/m^2多西他賽。這項(xiàng)研究的復(fù)合主要終點(diǎn)為OS和PFS，在所有實(shí)驗(yàn)患者和高表達(dá)PD-L1的患者（比例積分>50%）。在總體研究人群中，接受pembrolizumab治療組與多西他賽組相比OS有顯著改善。2mg/kg pembrolizumab治療組的中位總生存期為10.4個(gè)月，10mg/kg pembrolizumab 的中位總生存期為12.7個(gè)月，多西他賽組的中位總生存期為8.5個(gè)月。接受pembrolizumab治療的高表達(dá)PD-L1的患者，其中位總生存期相比多西他賽組也有顯著提高。盡管總生存期有改善，3個(gè)試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期無明顯差異。最后，試驗(yàn)證實(shí)pembrolizumab治療組與多西他賽組相比耐受性有較大改善，pembrolizumab治療組3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為13%–16%相比多西他賽治療組為35%?？傊琄EYNOTE研究和CheckMate 017 、057等研究確立了PD-L1通路抑制劑作為治療過的進(jìn)展期NSCLC的新的標(biāo)準(zhǔn)療法。

Atezolizumab

Atezolizumab（mpdl-3280a）是一種針對(duì)PD-L1的高親和力的單克隆IgG抗體。在初期的I期臨床試驗(yàn)中，atezolizumab治療組的一般耐受性良好，最高劑量達(dá)20mg/kg，每3周1次。常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)與其他PD-1/PD-L1抑制劑相似（乏力[24.2%]、厭食[11.9%]、發(fā)熱[11.6%]）該研究53例可評(píng)價(jià)療效的非小細(xì)胞肺癌患者中，確認(rèn)的客觀反應(yīng)率為21%。該研究觀察到腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)與治療應(yīng)答顯著相關(guān)。然而，腫瘤中PD-L1的表達(dá)與治療應(yīng)答無明顯相關(guān)。由于在I期臨床試驗(yàn)中令人鼓舞的atezolizumab的療效，在非小細(xì)胞肺癌中進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)也在最近完成。POPLAR研究招募了287例治療過的非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)進(jìn)入atezolizumab治療組和多西他賽治療組。通過病理類型、PDL1的狀態(tài)和既往治療將患者分層。首要研究終點(diǎn)為計(jì)劃治療人群和PD-L1亞組的總生存期。PD-L1的表達(dá)基線是通過腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞免疫組化的評(píng)分來評(píng)估的。在計(jì)劃治療人群中，atezolizumab相比化療組顯著提高了中位總生存期（12.6個(gè)月vs9.7個(gè)月）。腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平與總生存期獲益相關(guān)。一個(gè)atezolizumab 治療相似人群的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。而且，atezolizumab最近被FDA快速獲批用于治療腫瘤表達(dá)PD-L1的既往接受過治療的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者。

預(yù)測(cè)療效的分子標(biāo)記物

不管NSCLC患者PD-1/PD-L1 抑制劑是否激活，只有20%患者基本有效，所以尋找和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物已經(jīng)成為目前最迫切的需要。目前免疫組化評(píng)估PD-1的表達(dá)是最通用的做法。一般PD-1的表達(dá)與患者對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑高ORRs（23%-83%）相關(guān)。但是在PD-1性的患者，ORR也能達(dá)到9%-20%.而PD-L1得檢測(cè)更加缺乏標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同的PD-1/PD-L1 抑制劑，臨床應(yīng)發(fā)展處不同的抗體、不同的cut-off值即不同的算法。由于缺乏統(tǒng)一的PD-L1檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，包括國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)藍(lán)皮書計(jì)劃正在努力使多種不同的PD-L1檢測(cè)趨于標(biāo)準(zhǔn)化。雖然如此，現(xiàn)在免疫組化檢測(cè)PD-L1仍是NSCLC不完美的標(biāo)志物。

總結(jié)

靶向PD-1/PD-L1藥物改變了非小細(xì)胞肺癌的診治,并成接受過治療和進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌新的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而,挑戰(zhàn)仍然存在。具體來說，大部分患者對(duì)這些藥物并無獲益。因此,臨床迫切需要尋找更好的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。與之同時(shí)，也開始探索將免疫治療從不響應(yīng)轉(zhuǎn)換為響應(yīng)的手段。大多數(shù)這些方法涉及治療方式的連用。主要的方法是聯(lián)合治療除了PD-1 / CTLA-4組合,免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合疫苗，其他檢查點(diǎn)抑制劑，化療，放療，酪氨酸激酶抑制劑等也正在研究中。然而，黑色素瘤的治療經(jīng)驗(yàn)告訴我們，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合可能增加和/或出現(xiàn)意想不到的毒性。這就意味著精心設(shè)計(jì)方案的必要性，必須通過前瞻性的臨床試驗(yàn)，而不是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)的組合方案，更不能在沒有臨床試驗(yàn)結(jié)果支持下使用這些藥物。此外,鑒于存在眾多可能的免疫療法組合，通過靈活的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來及時(shí)甄別最有前途的組合是非常有必要的。

文獻(xiàn)：

Benjamin Herzberg, Meghan J. Campo, Justin F. Gainor,et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. the oncologist. 2016;21:2016-0189.