周彩存：肺癌與精準醫(yī)療

蘭宇蘭宇 2016-11-19

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作者：周彩存，蔣濤

單位：同濟大學醫(yī)學院腫瘤研究所，上海市肺科醫(yī)院腫瘤科

近年來，肺癌研究進展很大。在中國，有關(guān)肺癌的研究論文發(fā)表數(shù)量逐年增加，已成為僅次于美國的第二大肺癌研究大國。與結(jié)直腸癌和乳腺癌等其他腫瘤相比，肺癌的精準醫(yī)療開展得相對較早，發(fā)展也最快。

肺癌篩查與精準醫(yī)學

目前已有共識，篩查對于“捕捉”肺癌早期患者有效。肺癌的篩查與結(jié)直腸癌類似。結(jié)直腸癌的篩查一般是針對50歲以上人群，且篩查結(jié)果中30%是腺瘤。肺癌是針對55歲以上人群，采用低劑量螺旋CT篩查，由此可降低20%的肺癌死亡率；肺癌篩查結(jié)果中30%是肺部結(jié)節(jié)，這與結(jié)直腸癌的情況基本相同。

吸煙是肺癌的致病因素之一。然而，在50歲以前，性別和吸煙對肺癌發(fā)病的影響不大。在中國，非吸煙相關(guān)性肺癌也很常見，這可能與長期接觸油煙、二手煙以及環(huán)境污染等環(huán)境因素有關(guān)。另外，在美國，肺癌篩查對吸煙的定義是20包年，且篩查年齡定為55歲以上。這個篩查年齡并不適合中國人。目前有很多學者認為，對中國人群進行肺癌篩查可能需要從40歲開始。

即使這樣，肺癌篩查仍然有很多問題。例如，缺乏隨機對照研究，以及如何判定高危群體等。尤其是大量人群篩查后，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)并不是肺癌，這勢必造成了公共醫(yī)學資源的浪費以及過度篩查引起的人體傷害。美國的篩查研究數(shù)據(jù)顯示，雖然每做320人的人群篩查就可以救活1人，但假若不做選擇即對所有人進行CT篩查，則每400人就會有1人死于篩查中放射線引起的腫瘤。由此提示，分子標志物指導下的個體化篩查非常重要，這是精準醫(yī)學反映在肺癌篩查中的一個重要目標；但是，目前人們還未找到精確而充足的肺癌分子標志物，這正是肺癌精準篩查的困難所在。

肺癌分子標志物及精準治療策略

2.1 肺腺癌的驅(qū)動基因

腺癌和鱗癌是非小細胞肺癌最常見的2種病理類型。一些誘發(fā)和維持惡性腫瘤的分子改變被稱為腫瘤驅(qū)動基因（driver gene）。目前，肺癌驅(qū)動基因的研究結(jié)果最多，已知60%～70%的肺癌患者能找到驅(qū)動基因，針對這些驅(qū)動基因可進行靶向治療。其中，肺腺癌有80%～90%能找到腫瘤驅(qū)動基因，這為肺癌的精準治療或個體化治療提供了很大的幫助。美國的研究數(shù)據(jù)顯示，白種人患肺腺癌時K-ras基因突變最常見，占32.2%；其次是表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因（neurofibromatosis type 1，NF1）和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF），分別占11.3%、8.3%和7.0%。然而，有關(guān)亞洲人的研究數(shù)據(jù)顯示，肺腺癌患者中EGFR基因突變最常見，其突變發(fā)生率可達50%。因此，對中國人而言，EGFR是一個最重要的肺癌標志物。除EGFR以外，肺腺癌的主要驅(qū)動基因還有ALK、ROS1、人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2，又稱ERBB2）和RET等基因。因此，肺腺癌的靶向治療研究比其他腫瘤進展得更快。

2.2肺鱗癌的驅(qū)動基因

除了肺腺癌，肺鱗癌和小細胞肺癌中也找到了很多驅(qū)動基因；但是鱗癌與腺癌不同，腺癌的驅(qū)動基因主要是發(fā)生突變或者融合，而鱗癌大多是基因的拷貝數(shù)改變。由于基因拷貝數(shù)改變不限于驅(qū)動基因，因此若以基因拷貝數(shù)來進行鱗癌驅(qū)動基因的研究往往成功率較低。研究

發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌中有很多基因拷貝數(shù)的改變，但不是簡單的基因重排，可能有成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR 1）擴增，也可能有磷脂酰肌醇-3激酶催化α多肽（phosphoinositide-3-kinase,catalytic,αpolypeptide，PI3KCA）基因突變，或者其他的改變。因此，鱗癌的發(fā)生和發(fā)展機制更加復雜。

最近幾年來，有關(guān)肺鱗癌靶向基因的研究取得了一些重要成果。尤其是，2012年美國TCGA研究組報道了178例肺鱗癌患者的全基因組分析結(jié)果，發(fā)現(xiàn)可作為治療靶點的驅(qū)動基因大多數(shù)與磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路和受體酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導通路相關(guān)，包括PIK 3 CA突變（占16%）、第10號染色體同源缺失性磷酸酶-張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）突變或缺失（占15%）、FGFR擴增或突變（占18%）、EGFR擴增（占9%）、人血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptorα，PDGFRA）擴增或突變（占9%），以及BRAF突變、ERBB 2擴增和盤狀結(jié)構(gòu)域受體2（discoidin domain receptor 2，DDR 2）突變（均占4%）。

2.3肺癌的精準治療路徑

需要說明的是，奧巴馬最先提出的“精準醫(yī)療”與人們現(xiàn)在所講的“精準治療”原本是兩個不同的概念。前者是指將合適的藥物用到合適的患者身上，以期減少醫(yī)學浪費；而后者是指針對患者的個體化差異進行差異化醫(yī)療，以期達到治愈的目的。腫瘤精準醫(yī)學的核心應是個體化醫(yī)學，是基于精準的整合性臨床分型和個體化基因分型而進行的個體化診斷及治療。

現(xiàn)在，肺癌的精準治療基本上是基于肺癌臨床特征、分子特征和組織學類型相結(jié)合的綜合診斷。2015年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensive Cancer Network，NCCN）制定了肺癌個體化治療或精準治療的框架圖。對于肺鱗癌患者，由于其分子標志物很少，因此一般不推薦常規(guī)檢測分子標志物（包括EGFR突變和ALK融合，而不吸煙或僅能獲取小活檢標本的患者除外），知道其明確的組織學類型且體能狀態(tài)評分（performance status，PS）為0～2分時就可以直接進入一線化療，即采用傳統(tǒng)的化療模式。雖然化療后肺鱗癌的治療效果不明顯，而且化療不良反應也比較嚴重，但是患者的生存時間有所延長，這是不爭的事實。除鱗癌以外，對腺癌、大細胞癌和組織分型不明確的非小細胞肺癌就一定要進行分子檢測，包括EGFR突變、ALK融合和ROS 1融合，甚至更多。因為這些有驅(qū)動基因的肺癌患者往往分子分型明確，靶向治療能夠取得很好的療效。例如，對EGFR＋ALK＋的患者給予靶向治療；對EGFR－ALK－且PS為0～2分的患者給予貝伐單抗治療聯(lián)合化療；對于找不到驅(qū)動基因或者沒有獲取足夠病變組織的患者，則與鱗癌一樣，直接進行化療。

肺癌精準醫(yī)療之分子靶向治療

3.1 分子靶點

3.1.1 EGFR

有關(guān)EGFR基因突變的肺癌靶向治療研究成果很多，最典型的有八大臨床隨機對照研究，包括IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG3和LUX-LUNG6研究。這些研究奠定了EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）在EGFR突變陽性患者中的一線治療地位。研究顯示，EGFR有突變（包括19Del/L858R、T790M及其他）的患者接受靶向藥物EGFR-TKIs治療后，客觀緩解率（objective response rate，ORR）為50%～80%，無進展生存期（progression-free survival，PFS）為9～13個月，均比化療好很多。更重要的是，患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，不需要住院，在家自行服藥就可以控制住肺癌。因此，EGFR靶向治療是目前肺癌研究中一個最重要的成果，即EGFR突變的肺癌患者應該優(yōu)先選擇分子靶向治療，這已經(jīng)被所有的肺癌診療共識所接受。

那么對于EGFR沒有突變的肺癌患者，EGFR-TKIs靶向治療是否就無效呢？結(jié)果并非如此，只是EGFR-TKIs治療有效率較低而已。因此，如何將其中有效的患者挑出來，這是今后肺癌研究的一個關(guān)鍵任務。目前，這方面的研究工作也做了很多。例如，本研究小組發(fā)現(xiàn)，對于微RNA-200c（microRNA-200c，miR-200c）高表達的肺癌患者，盡管EGFR沒有突變，但是靶向藥物吉非替尼使用后，療效也非常好，提示miR-200c是一個肺癌分子標志物。除此之外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）狀態(tài)也可預測EGFR野生型患者的EGFR-TKIs療效。研究發(fā)現(xiàn)，對于上皮表型的肺癌患者，即使EGFR沒有突變，靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果也很好，PFS較長；而間質(zhì)型患者若EGFR沒有突變，使用靶向藥物EGFR-TKIs的治療效果就與安慰劑組幾乎無差異，提示EGFR-TKIs靶向治療藥物對EGFR野生型的間質(zhì)型患者無效。另外，長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）與EGFR-TKIs療效也相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-UCA1與非EGFR T790M突變的肺癌患者發(fā)生EGFR-TKIs獲得性耐藥相關(guān)，lncRNA-UCA1高表達的患者比lncRNA-UCA1低表達的患者接受EGFR-TKIs治療的效果差，而且其耐藥機制與T790M突變無關(guān)，提示這類患者可能是另外一種耐藥機制。由此可見，肺癌驅(qū)動基因重排引起腫瘤耐藥的機制相當復雜。

3.1.2 ALK

ALK是肺癌分子靶向治療的第2個研究熱點。目前，已知有5項關(guān)于應用ALK抑制劑靶向治療ALK融合基因陽性肺癌的著名臨床研究，包括PROFILE1001、PROFILE1005、PROFIL E1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究。前2項是非對照的Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期研究，第3項是隨機對照的Ⅲ期研究，后2項是將克唑替尼用于一線治療的多中心Ⅲ期研究。這5項研究結(jié)果顯示，有ALK融合基因的肺癌患者接受克唑替尼治療后，緩解率明顯升高（在60%以上），PFS也較長（約7.7～10.9個月）。即針對ALK融合的肺癌患者，應優(yōu)先選用靶向治療，即用克唑替尼來治療，效果非常好。另外，PROFILE1001、PROFILE1005和PROFILE1007研究是將ALK基因靶向治療作為二三線治療應用，即化療失敗以后或再治療失敗以后用克唑替尼治療，緩解率約60%，PFS為8～9個月。然而，PROFILE1014研究發(fā)現(xiàn)，如果患者不接受化療，而直接用克唑替尼治療，其緩解率可達74%，PFS是11個月，結(jié)果說明靶向治療用于一線治療要比二三線應用獲得的效果更好。這就提示人們，肺癌的治療不能等，靶向藥物應放在前面用，一線用要比二線用療效更好。

3.1.3新驅(qū)動基因——ROS1和RET

除此之外，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，ROS1和KIF5B-RET基因融合對亞裔非小細胞肺癌患者也很重要。有ROS 1融合的中國患者用克唑替尼治療后，緩解率可以達到50%，PFS最長可以達到25個月，比化療效果高很多。這也是近年來肺癌研究的一個非常大的進步。

3.2靶向治療后的獲得性耐藥

從以上研究進展可見，基于個體化驅(qū)動基因重排的靶向治療即精準治療應用后，肺癌患者的生存期得到了明顯延長，療效改善。那是否可以說，精準醫(yī)療可以把肺癌治好？實際上并非如此，至少在現(xiàn)階段并沒有把肺癌治好。相反，人們發(fā)現(xiàn)，對ALK重排陽性的肺腺癌患者，用克唑替尼治療失敗后，腫瘤變得更加復雜了。例如，原來腫瘤僅僅是病理學上的腺癌特征和分子分型上的ALK重排，較為簡單，克唑替尼靶向治療后則出現(xiàn)了EGFR突變或K-ras突變等二次突變，從而對克唑替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥。也就是說，腫瘤在治療前本來是一個類型的疾病，經(jīng)過靶向治療或精準治療后，則變成了多個類型的疾病。同樣，EGFR突變的非小細胞肺癌患者接受吉非替尼或厄洛替尼治療失敗而產(chǎn)生耐藥后，也變成了多個類型，有T790M突變、c-MET擴增、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）過表達、HER 2突變甚至轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌等。精準治療后產(chǎn)生了這么多的二次突變。因此，在現(xiàn)階段，精準醫(yī)療讓肺癌患者的存活時間延長了，但治愈肺癌還是相當困難的。于是，人們期待更好的藥物。

現(xiàn)在已經(jīng)有第二代的ALK抑制劑，如AP26113、色瑞替尼（ceritinib）和艾樂替尼（alectinib），它們的抗癌效果都很好。有研究報道，與第一代藥物克唑替尼相比，這3種第二代藥物對腫瘤細胞的半數(shù)抑制濃度均明顯降低，可以解決肺癌對克唑替尼的耐藥性問題。這樣看來，針對新的耐藥機制，需要開發(fā)新的靶向治療藥物。到目前為止，針對EGFR突變的靶向藥物已經(jīng)有4代了，第四代EGFR抑制劑在美國已經(jīng)進入臨床研究階段。從另一個角度也提示，腫瘤發(fā)展的速度很快，遠遠不是人們想象得那么簡單。

以腺癌為例。首先，看病理報告的時候，外科醫(yī)生會講這是腺癌，但實際上不是僅腺癌這么簡單，它可能是貼壁生長型、微小均勻型或免疫分泌型，即在生長特征上有很多分型。也就是說，腺癌原本就不是一個病，在形態(tài)上不是一個病，分子標志物上也不是一個病。再者，近年來研究還發(fā)現(xiàn)，對于某一肺癌類型，不同患者或同一患者的不同部位，有的存在ALK基因融合，有的存在EGFR基因突變，而有的可能什么突變都沒有，即存在瘤內(nèi)異質(zhì)性。由此可見，腫瘤很復雜，同時存在基因異質(zhì)性和腫瘤組織學類型的異質(zhì)性，這就必然導致肺癌治療相當困難。目前，人們還沒有找到腫瘤最關(guān)鍵的信號轉(zhuǎn)導通路，找到了才可能實現(xiàn)所謂的精準治療。

現(xiàn)在肺癌一般是根據(jù)其臨床特征來指導治療，將來則肯定是個體化治療即精準治療。然而，精準治療絕不是僅某一階段的精準，而應該貫穿到腫瘤患者的整個治療過程中，即治療前需要精準診斷，然后精準治療，治療失敗后還需要再精準診斷和再精準治療，一直持續(xù)到治療結(jié)束。這個過程很辛苦，因此這也是腫瘤治療的最大困境。例如，分子靶向治療后出現(xiàn)耐藥，就需要再活檢，了解腫瘤的新的分子機制，然后制定新的治療策略。以EGFR突變型肺癌為例，首先用EGFR-TKIs治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤對TKIs產(chǎn)生了耐藥性，即靶向治療失敗；這時應盡可能做一個小的組織活檢，分析其耐藥機制，看它是發(fā)生了T790M突變、c-MET擴增、HGF過表達還是其他；然后針對其特定分子機制做進一步的治療，如局部治療（包括放療和手術(shù)）、持續(xù)EGFR-TKIs靶向治療、新的靶向藥物治療或者化療。

這里還有一個臨床問題，鑒定出的耐藥機制并不能代表全部，腫瘤耐藥的分子機制非常復雜。研究發(fā)現(xiàn)，同一個患者發(fā)生耐藥后，不同的部位如原發(fā)灶、淋巴結(jié)、肝臟、腎臟和腎上腺等，耐藥機制可能完全不一樣。一方面，患者不可能每個器官都做活檢，那樣渾身上下活檢下來，患者受不了。另一方面，活檢后發(fā)現(xiàn)有的部位有c-MET擴增，有的部位有T790M突變，甚至同一個器官如同一葉肺上某一個腫瘤部位是T790M突變型腺癌，而另外一個腫瘤部位是小細胞肺癌，而它們原先都是腺癌，說明腫瘤發(fā)生耐藥后其組織學類型都改變了，變得更加復雜而難于精準。所以，雖然精準醫(yī)療是一個很好的策略，但在現(xiàn)階段真正實現(xiàn)是不大可能的。

新的腫瘤靶向藥物不斷被開發(fā)。第一代藥物不行，再開發(fā)第二代，現(xiàn)在已經(jīng)有很多第三代的EGFR-TKIs靶向藥物，例如針對T790M突變耐藥的第三代藥物有AZD9291、CO-1686、HM61713、EGF816和ASP8273，效果都非常好。國內(nèi)也有很多的臨床研究正在進行。例如AURA17研究，即應用AZD9291治療T790M突變型肺癌；還有AURA3研究，比較AZD9291治療和化療的差異，這個臨床研究已經(jīng)結(jié)束了；還有FLAURA研究，比較AZD9291和吉非替尼的療效差異，用于肺癌一線治療。實際上，有關(guān)第一代靶向藥物的耐藥機制只研究清楚了70%，而第三代藥物的耐藥機制就更加復雜了。因此，如何判斷分子靶向治療失敗，以及如何準確檢測分子靶向藥物的療效，這都是人們需要關(guān)注的問題。

目前已經(jīng)有數(shù)據(jù)顯示，在AZD9291治療后，有的患者T790M突變率降低了，而有的患者T790M突變率出現(xiàn)升高，提示不同患者的耐藥特征不同。由此提示，第三代分子靶向藥物治療失敗后，肺癌的耐藥分子機制會變得更加復雜?？偨Y(jié)起來看，針對T790M突變的靶向藥物治療失敗后，用第三代靶向藥物治療有效；如果第三代靶向藥物治療再失敗，就會產(chǎn)生新的突變，如C797S。另外，有些患者雖然沒有產(chǎn)生C797S突變，但仍然顯示耐藥，提示他們可能有其他的信號轉(zhuǎn)導通路被活化。還有一些患者，原本是T790M陽性，而經(jīng)過第三代靶向藥物治療后，T790M突變轉(zhuǎn)陰了，變成了野生型EGFR的普通肺癌。由此可見，腫瘤的耐藥機制非常復雜。另有研究發(fā)現(xiàn)，PTEN突變或缺失與上述第三代靶向治療藥物AZD9291的獲得性耐藥相關(guān)。

以上是人們較為熟悉的2個基因治療靶點（EGFR和ALK）的耐藥機制相關(guān)研究進展。除此之外，還有其他靶點，如HER 2基因突變。HER 2突變在肺癌中也很重要，其抑制劑使用后很多肺癌患者的病情改善非常明顯，比如Ⅳ期患者使用HER 2突變抑制劑后變成了Ⅲ期（部分緩解）；但是，HER 2突變抑制劑治療失敗后，其耐藥機制如何，目前還不知道，需要研究探討。另外，還有ROS 1和RET融合基因，其抑制劑治療肺癌的效果也很好；但是它們的耐藥機制怎樣，如何檢測它們的療效，這些問題在全球都屬于研究空白，值得人們進一步研究探討。

肺癌精準醫(yī)療之抗血管生成治療

對于沒有驅(qū)動基因突變的肺癌患者，怎么辦？除了對他們實施化療，能否有進一步的精準治療呢？ECOG4599研究是第一項成功將抗血管生成藥物（貝伐單抗）與化療藥物（含鉑化療）聯(lián)合應用于治療沒有驅(qū)動基因突變的晚期非小細胞肺癌的大型Ⅲ期臨床研究。近年來，本研究組對比分析了ECOG4599研究與BEYONG研究的臨床療效差異。BEYONG研究是將貝伐單抗聯(lián)合含鉑化療用于一線治療中國非鱗癌非小細胞肺癌患者的研究。BEYONG研究顯示，接受貝伐單抗聯(lián)合化療方案治療后，肺癌患者的PFS和總生存期（overall survival，OS）均明顯延長。結(jié)果提示，對沒有驅(qū)動基因突變的肺癌患者，可以用化療加抗血管生成藥物的聯(lián)合治療方案，該方案治療后患者的中位OS可以達到2年，相比于以前的10個月，這是非常大的進步[23]。因此，抗血管生成治療是對未檢測到驅(qū)動基因突變的肺癌患者的一種治療選擇。靶向血管生成藥物是否治療一次后就可以停下來呢？答案是否定的。因為只要肺癌患者存活，腫瘤就要生長，就需要血管生成。也就是說，即使是三四線治療也需要抗血管生成藥物。本研究組正在進行另外一項Ⅲ期臨床研究，即應用apatinib治療具有野生型EGFR基因的進展期非小細胞肺癌患者。該研究取名為ANSWER，希望回答抗血管生成在三四線治療，也就是化療甚至靶向治療失敗以后應用其是否有效的問題。這是一項很重要的臨床研究，開始于2015年初，希望能盡快獲得研究結(jié)果。

肺癌精準醫(yī)療之免疫治療

目前，免疫治療也是肺癌研究的一個大熱點；但現(xiàn)在的免疫治療與以前的免疫治療不一樣，是一個全新的概念。以往的樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）治療往往看不到明顯效果，腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）簇治療也沒有取得好的效果，因為并不是只有免疫功能很差的人才會發(fā)生腫瘤，很多腫瘤患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤以前往往表現(xiàn)得身強力壯。因此，腫瘤免疫治療不是指提高腫瘤患者的全身免疫力，而是針對腫瘤細胞的免疫逃逸進行治療。

已知免疫細胞表達程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1），正常細胞表達程序性死亡配體2（programmed death ligand 2，PD-L2），PD-1和PD-L2結(jié)合后可防止免疫殺傷，因此正常人體不會產(chǎn)生自身免疫性疾病。然而，腫瘤細胞表達PD-L1，PD-L1與PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細胞功能，誘導活化的淋巴細胞發(fā)生凋亡，因此淋巴細胞在活化并到達腫瘤部位、想要殺傷腫瘤細胞之前，自己就先被殺死了。這是腫瘤細胞發(fā)生免疫逃避的關(guān)鍵原因。除了PD-1外，還有很多的免疫調(diào)控機制，包括T細胞與腫瘤細胞表面存在的很多免疫激活受體和免疫抑制受體相結(jié)合來調(diào)控腫瘤細胞免疫。由此提示，針對免疫調(diào)控機制進行治療，可以給腫瘤患者帶來新的希望。

應用免疫治療后，肺癌患者看到了希望。例如，肺鱗癌本來是最難治的，但是用PD-1單抗nivolumab治療后，患者的生存期明顯延長（9.2vs 6個月），比多西他賽（docetaxel）對照組療效明顯提高，而且這種療效在18個月和2年的時候仍然很明顯。也就是說，多西他賽二線治療第一次被單抗超越，這是一個非常大的進步。

既然是使用PD-1單抗治療，那么腫瘤細胞中PD-L1的表達與其療效有無關(guān)系呢？理論上講，應該是有關(guān)系的；但是研究發(fā)現(xiàn)，二者并不一定有關(guān)系。肺鱗癌的研究數(shù)據(jù)顯示，無論PD-L1高表達或低表達的患者，使用PD-1單抗藥物nivolumab治療后均顯示療效顯著。然而，肺腺癌的情況則不同。2015年歐洲臨床腫瘤協(xié)會年會上有學者報告，PD-L1高表達的肺腺癌患者用nivolumab治療有效，而PD-L1低表達的肺腺癌患者使用nivolumab治療無效。以上這一現(xiàn)象的原因是什么？目前仍然未知，希望有進一步的研究給出答案。

另外，目前還有一種PD-1抑制劑pembrolizumab已經(jīng)被用于肺癌一線治療。研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者的PD-L1表達水平大于50%（發(fā)生率為27%）時，用pembrolizumab單藥治療的效果非常好，ORR達52%，比化療效果明顯提高；但是對于其他的PD-L1表達水平低于50%的患者，pembrolizumab的治療效果就差很多。另外，pembrolizumab治療使PD-L1表達水平大于50%的肺癌患者的PFS明顯延長[12.5 vs 6個月（所有患者的中位PFS）]，跟分子靶向藥物的療效幾乎一樣，比化療效果好。

免疫治療也存在很多問題，包括：（1）免疫治療的分子標志物到底是PD-1還是PD-L1？分子標志物檢測是針對腫瘤細胞還是淋巴細胞上的表達水平？（3）PD-1或PD-L1單抗能否與化療結(jié)合，能否與抗血管生成藥物聯(lián)合，療效能否進一步提高？同樣，與細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）聯(lián)合的治療效果是否更加好，患者是否能夠耐受？這些都是需要繼續(xù)探索的問題。另外，腫瘤免疫調(diào)節(jié)靶點（check point）不是僅PD-1和PD-L1這2個，還有十幾個，將來針對這些靶點的新的單抗也會研制出來，多個單抗聯(lián)合起來是否能夠?qū)⒎伟┲魏?？這也是人們所期待破解的難題，而現(xiàn)在的研究數(shù)據(jù)還太少?？傊?，肺癌的免疫治療是很有希望的。

總結(jié)

綜上所述，肺癌中已經(jīng)找到了很多的驅(qū)動基因，因此相比于乳腺癌、胃癌和腸癌，肺癌的精

準醫(yī)療發(fā)展得相對更早，也更快。已有的研究結(jié)果顯示，進行精準治療后，肺癌患者的生存時間明顯延長，但是腫瘤的發(fā)展機制也變得更加復雜。因此，精準治療需要伴隨著腫瘤患者治療的整個過程。

來源：TUMOR Vol. 36,2016