美國腫瘤聯(lián)合會(huì)結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)（第8版）更新解讀

劉蔭華¹，姚宏偉²，周斌¹，辛靈¹

中國實(shí)用外科雜志 2017 Vol.37(1) : 6-9

美國腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）第8 版癌癥分期系統(tǒng)將于2018-01-01 在全球啟動(dòng)使用，并為腫瘤診治提供最新的意見推薦。本次系統(tǒng)更新內(nèi)容眾多，其中，2013 年AJCC 首次成立第8 版分期循證醫(yī)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)核心組（AJCC 8^th Edition Evidence-Based Medicine and Statistics Core），并組織建立了AJCC 證據(jù)等級(jí)（AJCC Levels of Evidence）。該證據(jù)等級(jí)共分4 級(jí)，所代表的證據(jù)質(zhì)量由Ⅰ~Ⅳ級(jí)遞減，其中證據(jù)質(zhì)量Ⅰ~Ⅲ級(jí)的內(nèi)容最終寫入第8 版分期系統(tǒng)。該證據(jù)等級(jí)的建立，為臨床醫(yī)生正確理解和應(yīng)用分期系統(tǒng)推薦意見提供了科學(xué)客觀的參考依據(jù)。AJCC 第8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)內(nèi)容更新增加了遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移M1c 分期定義；重申并澄清腫瘤沉積概念；同時(shí)，提出包括血管淋巴管浸潤、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等信息應(yīng)作為結(jié)直腸癌臨床關(guān)注因素；明確KRAS、NRAS 和BRAF 突變是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，并對(duì)預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。

美國腫瘤聯(lián)合會(huì)；結(jié)直腸癌；癌癥分期系統(tǒng)

中圖分類號(hào)：R6  文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

美國腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）制定的癌癥分期系統(tǒng)，以腫瘤（T）、區(qū)域淋巴結(jié)（N）以及遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移（M）為基本依據(jù)，已為全球腫瘤研究與臨床診治遵循。2016-10-06，AJCC 第8 版癌癥分期系統(tǒng)出版發(fā)行［1］，并將于2018-01-01 起在全球應(yīng)用。其中結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)也將成為指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定結(jié)直腸癌診治策略的基本指南。

AJCC 于1959-01-09 由美國外科醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國放射學(xué)會(huì)、美國病理醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)、美國癌癥協(xié)會(huì)和國立癌癥研究所共同發(fā)起創(chuàng)辦。其宗旨在于建立可被美國醫(yī)學(xué)行業(yè)廣泛接受的癌癥分期系統(tǒng)。所制定的分期類型可以為癌癥病人預(yù)后分析和治療方式選擇提供有益的參考。由于時(shí)代的局限性，系統(tǒng)建立之初僅確定以腫瘤解剖范圍進(jìn)行分期和分類的原則。同時(shí)，規(guī)定所有病人均應(yīng)在未接受任何特定治療前進(jìn)行分期描述。為了保證系統(tǒng)的穩(wěn)定，系統(tǒng)以6~8 年更新1 次為宜。40 年來，不同專業(yè)專家組成的審議團(tuán)隊(duì)通過對(duì)相關(guān)學(xué)術(shù)研究材料的評(píng)議，使癌癥分期系統(tǒng)不斷完善（表1）。2010 年，AJCC 第7 版癌癥分期系統(tǒng)在序言中的第一句話——“癌癥分期在與癌癥抗?fàn)幹邪缪葜P(guān)鍵的角色”（Cancer staging plays a pivotal role in thebattle on cancer），再次強(qiáng)調(diào)了腫瘤分期的重要性［2］。

進(jìn)入21 世紀(jì)以來，CT、MRI、PET-CT 等各種高分辨伴隨功能成像的影像學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)入臨床，為細(xì)化癌癥分期提供了更多的優(yōu)選標(biāo)準(zhǔn)。其中，在AJCC 癌癥分期系統(tǒng)第6版（2002 年）和第7 版（2010 年）兩次更新中，結(jié)直腸癌分期細(xì)化成為當(dāng)年癌癥分期系統(tǒng)更新最大的亮點(diǎn)。但是，包括胰腺癌、肝癌在內(nèi)更多的癌癥，甚至包括結(jié)直腸癌在內(nèi)，以解剖學(xué)為基礎(chǔ)的分期已經(jīng)難以進(jìn)一步細(xì)化，對(duì)于預(yù)后的預(yù)測價(jià)值和指導(dǎo)臨床實(shí)踐的作用并不理想。宏觀解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)界定癌癥分期的地位受到挑戰(zhàn)。伴隨分子生物學(xué)技術(shù)以及基因組學(xué)研究的進(jìn)步，癌癥相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物的臨床價(jià)值已經(jīng)受到廣泛認(rèn)同。在傳統(tǒng)解剖學(xué)分期基礎(chǔ)上系統(tǒng)聯(lián)合腫瘤生物學(xué)信息，有望成為推動(dòng)并完善AJCC 癌癥分期系統(tǒng)的長遠(yuǎn)計(jì)劃。AJCC 已經(jīng)明確提出，癌癥分期系統(tǒng)將針對(duì)乳腺癌、結(jié)腸癌、淋巴瘤、前列腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤、軟組織肉瘤7 類腫瘤建立聯(lián)合非解剖因素的預(yù)后評(píng)價(jià)模型。AJCC 第8 版乳腺癌分期系統(tǒng)更新內(nèi)容中已經(jīng)以I 級(jí)證據(jù)推薦針對(duì)適應(yīng)證人群選擇多基因檢測（Oncotype Dx?）進(jìn)行預(yù)后評(píng)價(jià)。

必須客觀理解人類對(duì)癌癥本質(zhì)的認(rèn)識(shí)尚未深入。包括基因檢測在內(nèi)，很多癌癥相關(guān)生物學(xué)標(biāo)記物不能在臨床普及應(yīng)用。為了使臨床醫(yī)生在臨床實(shí)踐中正確理解分期系統(tǒng)推薦意見，2013 年，AJCC 成立第8 版分期循證醫(yī)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)核心組（AJCC 8th Edition Evidence-Based Medicine and Statistics Core），并組織建立了AJCC 證據(jù)等級(jí)的量化標(biāo)準(zhǔn)（AJCC Levels of Evidence）。該證據(jù)等級(jí)共分4 級(jí)，代表證據(jù)質(zhì)量由Ⅰ~Ⅳ級(jí)遞減（表2）。任何考慮納入的更新均需以該標(biāo)準(zhǔn)衡量其證據(jù)質(zhì)量，證據(jù)等級(jí)在Ⅰ~Ⅲ級(jí)的內(nèi)容可被寫入第8 版分期系統(tǒng)。

AJCC 第8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)堅(jiān)持以解剖學(xué)分期為基礎(chǔ)。其中，針對(duì)分期中的原發(fā)腫瘤（T）、區(qū)域淋巴結(jié)（N）、遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移（M）定義作出不同程度的細(xì)化和修訂；同時(shí)，以列表形式重點(diǎn)推出符合AJCC 標(biāo)準(zhǔn)并獲得證實(shí)的預(yù)后評(píng)價(jià)工具，以及不同模型中所包含與預(yù)后相關(guān)的臨床信息和網(wǎng)址以供臨床醫(yī)生參考（表3，4）。

基于美國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)，2002 年AJCC 第6 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌細(xì)化為ⅢA 期（T1-2N1）、ⅢB 期（T3-4N1）和ⅢC 期（任何TN2），其5 年總存活率分別為59.8%、42.0%和27.3%（P<>）［3］。該結(jié)論至今仍是指導(dǎo)Ⅲ期結(jié)腸癌必須接受輔助治療的證據(jù)基礎(chǔ)［4-5］。2010 年AJCC 第7 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)再次作出整體的分期調(diào)整，并成為近年來臨床制定結(jié)直腸癌宏觀治療決策的重要參考。本次更新繼續(xù)堅(jiān)持解剖學(xué)信息是建立分期系統(tǒng)基礎(chǔ)的原則，并要求所有病人必須完成解剖學(xué)分期。

3.1 T 分期變更

2010 年AJCC 第7 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)將T4 細(xì)化為T4a（腫瘤穿透腸壁表面腹膜）和T4b（腫瘤直接侵犯或者粘連于其他臟器或者組織）。本次更新對(duì)于T分期界定無更新內(nèi)容。

3.2 N 分期變更

AJCC 第7 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)將N 分期細(xì)化為N1a（1 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），N1b（2~3 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。N2a（4~6 枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和N2b（>7 枚轉(zhuǎn)移）。同時(shí)，首次提出腫瘤沉積（tumor deposits，TD）概念，并將其歸類為N1c。AJCC 第8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)認(rèn)為多數(shù)腫瘤沉積結(jié)節(jié)源于淋巴血管浸潤，繼續(xù)將腫瘤沉積歸類為N1c，其數(shù)量、形態(tài)、大小不改變?cè)l(fā)腫瘤T 分期和陽性淋巴結(jié)數(shù)。強(qiáng)調(diào)并確認(rèn)腫瘤沉積的定義為：沉積于原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)引流區(qū)域內(nèi)的腫瘤結(jié)節(jié)，不伴可辨認(rèn)的淋巴、血管、神經(jīng)結(jié)構(gòu)。AJCC 第8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)重申血管淋巴管浸潤（lymphovascular invasion，LVI）概念。認(rèn)為LVI 是重要的預(yù)后相關(guān)因素，臨床應(yīng)加以關(guān)注。并將LVI 定義為在任何病灶發(fā)現(xiàn)血管壁或其殘留物可以認(rèn)定存在血管淋巴管浸潤。

3.3 M 分期變更

2010 年第7 版AJCC 結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)首次將M1 細(xì)化為M1a（轉(zhuǎn)移灶局限在一個(gè)器官或部位）和M1b（轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，或者轉(zhuǎn)移到腹膜）。本次更新對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（metastasis，M）進(jìn)一步細(xì)化，由于腹膜播散比單純內(nèi)臟轉(zhuǎn)移預(yù)后更差，因此，特別將結(jié)直腸癌伴隨腹膜轉(zhuǎn)移定義為M1c；M1b 的定義也變更為“轉(zhuǎn)移灶超出一個(gè)器官或部位，但沒有腹膜轉(zhuǎn)移”。2010 年，筆者等［6］曾提出自己的看法：針對(duì)M1 期結(jié)直腸癌的臨床決策應(yīng)有不同選擇。其中，M1a 期病例應(yīng)根據(jù)具體情況（如僅局限于肝臟轉(zhuǎn)移）優(yōu)先考慮是否采用轉(zhuǎn)化性治療并爭取獲得R0 手術(shù)；M1b 由于轉(zhuǎn)移病灶涉及多個(gè)臟器，獲得R0 手術(shù)可能性不大，提高或維持病人生存質(zhì)量，減少痛苦與合并癥應(yīng)成為治療決策選擇的重點(diǎn)。本次定義的M1c 預(yù)后更差，同樣應(yīng)列入系統(tǒng)治療范疇。

第8 版AJCC 結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)強(qiáng)調(diào)腫瘤部位和區(qū)域淋巴結(jié)判定在腫瘤分期及治療中的地位，明確以解剖學(xué)T、N、M 界定分期是治療決策選擇的首要依據(jù)，臨床實(shí)踐應(yīng)嚴(yán)格踐行診斷優(yōu)先，方法規(guī)范的原則。第8 版AJCC 對(duì)直腸癌首選的影像學(xué)檢查方法進(jìn)行修改，刪除盆腔CT，推薦采用內(nèi)鏡超聲（EUS）和盆腔MRI 評(píng)價(jià)直腸癌盆腔浸潤范圍，明確是否必要選擇新輔助治療。內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺（FNA）可用于可疑盆腔淋巴結(jié)的病理評(píng)價(jià)，穿刺證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅能作為臨床TNM 分期（cTNM）的補(bǔ)充，不能作為pTNM 分期依據(jù)。

3.4 AJCC 第7版與第8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)更新比較

以解剖學(xué)為基礎(chǔ)，本次更新針對(duì)T、N、M 定義進(jìn)行說明并作出修訂。伴隨T、N、M 信息的變化，結(jié)直腸癌臨床分期也有所調(diào)整（表5）。

3.5 預(yù)后因素的臨床價(jià)值

回顧2002 年至今15 年發(fā)展歷程和2 次版本的更新可以看到，AJCC 第6 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)通過細(xì)化解剖學(xué)分期對(duì)Ⅲ期結(jié)直腸癌治療決策的選擇帶來重要指導(dǎo)意義，但2010 年AJCC 第7 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌的進(jìn)一步劃分并未得到理想的獲益。因此，在解剖學(xué)基礎(chǔ)上，增加生物學(xué)標(biāo)志物及基因檢測信息，研究與腫瘤預(yù)后相關(guān)性成為新的關(guān)注熱點(diǎn)。AJCC第7 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)首次提出預(yù)后分級(jí)理念。新增加的預(yù)后分級(jí)信息包括：環(huán)周切緣（circumferential resection margins，CRM）、腫瘤退變分級(jí)（tumor regression grade）、KRAS 基因狀態(tài)以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）等內(nèi)容。強(qiáng)調(diào)接受輔助治療的結(jié)直腸癌病人應(yīng)作錯(cuò)配修復(fù)缺失檢測（deficient mismatch repair，dMMR）；強(qiáng)調(diào)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌應(yīng)接受BRAF 基因和KRAS 基因檢測。

近年來，生物學(xué)標(biāo)記物和基因檢測指導(dǎo)臨床治療的價(jià)值已在晚期結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐中獲得認(rèn)同。大量研究支持通過基因組學(xué)分析探索結(jié)直腸癌預(yù)后分層，并進(jìn)一步為靶向治療提供新的路徑。

本次更新再次強(qiáng)調(diào)結(jié)直腸癌生物學(xué)信息和基因檢測的重要性。同時(shí)，提出癌癥基因圖譜（the cancer genome altas，TCGA）［7］在揭示結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)信號(hào)通路具有價(jià)值。其中，體細(xì)胞突變?cè)斐傻墓δ苋笔В⑿l(wèi)星不穩(wěn)定或DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因的啟動(dòng)子高甲基化和突變，有望在未來成為重要預(yù)后相關(guān)因素和藥物靶點(diǎn)。BRAF 基因突變已經(jīng)被證實(shí)與結(jié)直腸癌預(yù)后不良相關(guān)，并獲得I 類證據(jù)支持，但本次指南也明確指出：由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測過程。目前，分子病理學(xué)與基因組學(xué)仍無法成為以解剖學(xué)T、N、M 為基礎(chǔ)的分期補(bǔ)充，應(yīng)用基因檢測指導(dǎo)臨床實(shí)踐，仍需臨床醫(yī)生的理性認(rèn)知。

AJCC 癌癥分期系統(tǒng)是實(shí)體腫瘤臨床應(yīng)用最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)之一。伴隨時(shí)代發(fā)展和對(duì)于癌癥認(rèn)識(shí)的深入，AJCC 堅(jiān)持以最新和客觀科學(xué)的研究證據(jù)為基礎(chǔ)，不斷更新并推出盡可能合理和精準(zhǔn)的分期評(píng)價(jià)，在全球范圍為個(gè)體化臨床實(shí)踐提供重要的指導(dǎo)。由于針對(duì)癌癥發(fā)生和發(fā)展的認(rèn)識(shí)已經(jīng)從形態(tài)學(xué)深化到基因水平，分子診斷不僅成為腫瘤病理研究中最為熱點(diǎn)的領(lǐng)域，與之相關(guān)的檢測技術(shù)也逐步完善并由實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床。2010 年以來，NCCN 結(jié)直腸癌臨床實(shí)踐指南堅(jiān)持強(qiáng)調(diào)結(jié)直腸癌分子病理學(xué)診斷的重要性。但是，由于分子診斷技術(shù)價(jià)格高昂，操作復(fù)雜，我國檢測機(jī)構(gòu)、檢測試劑認(rèn)證不健全的現(xiàn)狀都嚴(yán)重影響了臨床實(shí)際應(yīng)用的進(jìn)程。因此，今后在較長時(shí)間內(nèi)，仍須以嚴(yán)格的解剖學(xué)和病理學(xué)分期診斷指導(dǎo)臨床治療決策，并期待分子病理學(xué)診斷及基因檢測能夠盡快進(jìn)入臨床實(shí)踐。

（2016-11-22 收稿）