2 個(gè) Ⅲ 期試驗(yàn)證實(shí)：對(duì)于鱗癌和非鱗癌 NSCLC 患者，相比標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案，使用 nivolumab 可改善總生存。

另外，OAK 研究也發(fā)現(xiàn)：PD-L1 抑制劑 atezolizumab 可使 NSCLC 患者獲益。該研究共招募了 1225 例 NSCLC 患者，研究未特別限定受試者 PD-L1 表達(dá)情況。這 1225 例受試者被隨機(jī)分配至 atezolizumab 組（atezolizumab 1200 mg 靜脈使用）或標(biāo)準(zhǔn)多烯紫杉醇化療組（每 3 周一次），直至腫瘤進(jìn)展。

研究對(duì)于首批加入研究的 850 例患者數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)：atezolizumab 組受試者總生存及主要終點(diǎn)優(yōu)于化療組；atezolizumab 組受試者中位生存期為 13.8 個(gè)月，化療組中位生存期為 9.6 個(gè)月。腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞中 ≥ 1% PD-L1 表達(dá)陽性的患者亞群得到了類似的總生存結(jié)果。

針對(duì) nivolumab 的研究發(fā)現(xiàn)，不論患者 PD-L1 表達(dá)與否，相比化療組，nivolumab 組的研究結(jié)果均更理想；其中腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 50% 或 PD-L1 免疫浸潤 ≥ 10% 的亞組患者，臨床轉(zhuǎn)歸更好。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似的 Keynote-010 研究，針對(duì) 1034 例腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 1% 的患者，比較了 pembrolizumab 和二線化療方案的療效。患者被隨機(jī)分配至 2 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組、10 mg/kg/3 周 pembrolizumab 組和多烯紫杉醇組。

研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè) pembrolizumab 組的總生存均優(yōu)于多烯紫杉醇組；其中腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 50% 的患者亞群受益更明顯。所有的 4 個(gè)與二線化療方案相比較的臨床研究均顯示：相比多烯紫杉醇，免疫治療的毒性更低。

基于這些研究數(shù)據(jù)，以上免疫檢查點(diǎn)抑制劑自然而然的進(jìn)入了一線治療、輔助和新輔助治療的行列。KEYNOTE-024 是第一個(gè)比較了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和一線化療方案療效及安全性的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)（盡管研究對(duì)象只是一個(gè)亞組的患者）。

305 例患者均為腫瘤細(xì)胞 PD-L1 陽性表達(dá) ≥ 50%。所有受試者被隨機(jī)分配至 pembrolizumab 組（200 mg/3 周，靜脈使用）和鉑劑化療組。

研究發(fā)現(xiàn)，pembrolizumab 的療效優(yōu)于化療，pembrolizumab 組中位無進(jìn)展生存為 10.3 個(gè)月，化療組中位無進(jìn)展生存為 6.0 個(gè)月。研究尚未統(tǒng)計(jì)中位總生存。到目前為止，pembrolizumab 組 6 個(gè)月時(shí)的總生存及毒性反應(yīng)均優(yōu)于化療組。

隨著越來越多肺癌免疫治療研究的進(jìn)行，研究者也逐漸認(rèn)識(shí)到惡性腫瘤免疫應(yīng)答的復(fù)雜性。McGranahan 等通過研究腫瘤抗原異質(zhì)性后指出，富含克隆新抗原的腫瘤對(duì) PD-1 和 CTLA-4 抑制劑敏感性增加。

此外，研究也發(fā)現(xiàn)：化療可通過誘導(dǎo)亞克隆新抗原從而改變新表位，而這會(huì)導(dǎo)致免疫治療反應(yīng)變差；因此，對(duì)于未接受過化療的患者，如：KEYNOTE-024 中的受試者，免疫治療效果可能更理想。

KEYNOTE-021 隊(duì)列研究評(píng)估了 PD-1 抑制劑聯(lián)合化療的療效。這是一個(gè)開放標(biāo)簽的 Ⅱ 期臨床研究，共招募了 123 例晚期 NSCLC 患者，并未限定這些患者 PD-L1 的表達(dá)情況。所有受實(shí)際隨機(jī)分配至化療組（4 個(gè)療程的卡鉑 培美曲賽，繼而給予培美曲塞維持治療）或化療 免疫治療組（同樣化療方案 pembrolizumab 200 mg/3 周）。

研究發(fā)現(xiàn)，化療 免疫治療組客觀緩解率（ORR，主要終點(diǎn)）及無進(jìn)展生存均優(yōu)于單用化療組；化療 免疫治療組客觀緩解率為 55%（33/60），中位無進(jìn)展生存為 13 個(gè)月；單用化療組客觀緩解率為 29%（18/63），中位無進(jìn)展生存為 8.9 個(gè)月。

對(duì)于 PD-L1 高度表達(dá)的晚期 NSCLC 患者，應(yīng)將 pembrolizumab 作為新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。目前，尚不清楚不同免疫檢查點(diǎn)抑制劑之間的差別。相比二線化療藥物，不論 NSCLC 患者 PD-L1 表達(dá)與否，nivolumab 及 atezolizumab 的療效均更理想、毒性更低。

目前尚需進(jìn)一步研究明確：PD-1 通路抑制劑與化療藥物、CTLA-4 抑制劑或其他調(diào)節(jié)免疫藥物怎樣聯(lián)用才更有效?，F(xiàn)有研究已證實(shí)：通過聯(lián)合治療可以顯著改善緩解率和生存期，但是有時(shí)也會(huì)造成嚴(yán)重的毒副作用。

上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)結(jié)果將會(huì)是萬眾期待，因?yàn)槠浣Y(jié)果有可能改善這一常見致命性疾病的轉(zhuǎn)歸。