引言 — 當甲狀旁腺被破壞(因自身免疫或手術(shù))、甲狀旁腺發(fā)育異常、甲狀旁腺腺素(parathyroid hormone, PTH)生成的調(diào)節(jié)改變或PTH作用受損時，均會發(fā)生甲狀旁腺功能減退癥(表 1)。PTH是調(diào)節(jié)血清鈣(以及維生素D)的主要激素之一，通過直接影響骨骼和腎臟以及間接影響胃腸道而發(fā)揮作用。當PTH分泌不足時，會發(fā)生低鈣血癥。甲狀旁腺功能減退導(dǎo)致的低鈣血癥可引起一系列臨床表現(xiàn)，低鈣血癥較輕者可能即使有癥狀也很少，而嚴重者可能有危及生命的癲癇發(fā)作、難治性心力衰竭或喉痙攣。除低鈣血癥的嚴重程度外，其發(fā)展速度及病程長短也決定著臨床表現(xiàn)。

本專題將總結(jié)甲狀旁腺功能減退癥的臨床特點、診斷和治療；低鈣血癥的一般病因、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療見其他專題。

●(參見“成人低鈣血癥的病因?qū)W”)

●(參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”)

●(參見“新生兒低鈣血癥”)

●(參見“DiGeorge(染色體22q11.2缺失)綜合征的臨床特征和診斷”)

●(參見“低鈣血癥的臨床表現(xiàn)”)

●(參見“低鈣血癥的診斷方法”)

●(參見“低鈣血癥的治療”)

病因 — 獲得性甲狀旁腺功能減退癥是甲狀旁腺手術(shù)性損傷或自身免疫性損傷最常見的結(jié)果。在成人中，手術(shù)是最常見的原因。術(shù)后甲狀旁腺功能減退可發(fā)生在甲狀腺手術(shù)、甲狀旁腺手術(shù)或治療頭頸癌的頸部根治性手術(shù)后；它可能是一過性的，在數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)恢復(fù)，也可能是永久性，甚至可能是間歇性的。觀察性研究發(fā)現(xiàn)，多達20%的患者在甲狀腺癌術(shù)后出現(xiàn)了一過性甲狀旁腺功能減退癥，0.8%-3.0%的患者在甲狀腺全切除術(shù)后出現(xiàn)永久性甲狀旁腺功能減退[1,2]。尤其是當甲狀腺腫較廣泛以及手術(shù)時解剖標志移位或模糊不清時，可發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退。一過性甲狀旁腺功能減退可能是由于手術(shù)中對一個或多個甲狀旁腺的血供影響或切除腺體所致，而間歇性甲狀旁腺功能減退則是由于甲狀旁腺儲備下降(甲狀旁腺功能不全)。 (參見“分化型甲狀腺癌：手術(shù)治療”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退’一節(jié)和“Surgical management of hyperthyroidism”, section on ‘Hypocalcemia’和‘甲狀旁腺功能不全’)

免疫介導(dǎo)的甲狀旁腺破壞通常引起永久性甲狀旁腺功能減退。永久性甲狀旁腺功能減退是自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-假絲酵母菌病-外胚層營養(yǎng)不良綜合征的一部分，該綜合征又稱1型自身免疫性多發(fā)內(nèi)分泌腺病綜合征(polyglandular autoimmune syndrome type 1, PAS1)。PAS1是自身免疫調(diào)節(jié)因子(autoimmune regulator, AIRE)基因突變的結(jié)果。甲狀旁腺功能減退通常發(fā)生于兒童期或青春期。 (參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”，關(guān)于‘自身免疫機制’一節(jié))

然而，由鈣敏感受體(calcium-sensing receptor, CaSR)的激活性抗體所致的甲狀旁腺功能減退可自發(fā)緩解。已有研究在孤立性獲得性甲狀旁腺功能減退患者以及PAS相關(guān)甲狀旁腺功能減退患者中報道了CaSR激活性抗體。這些抗體會減少PTH的分泌，但似乎不具破壞性。 (參見“鈣敏感受體疾?。杭易逍缘湍蜮}性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退癥’一節(jié))

甲狀旁腺破壞所致甲狀旁腺功能減退的其他病因包括：甲狀旁腺放療和甲狀旁腺貯積性或浸潤性疾病(血色病、肝豆狀核變性、肉芽腫或轉(zhuǎn)移性癌)，但都非常罕見(表 1)。 (參見“成人低鈣血癥的病因?qū)W”，關(guān)于‘低鈣血癥合并低水平PTH(甲狀旁腺功能減退)’一節(jié))

在嬰兒和兒童中，可能發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺發(fā)育異常相關(guān)缺陷所致的遺傳缺陷疾病，包括孤立性甲狀旁腺功能減退、甲狀旁腺功能減退合并先天性多系統(tǒng)異常、甲狀旁腺功能減退合并先天性代謝異常，以及甲狀旁腺抵抗綜合征。這些疾病見其他專題。 (參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”，關(guān)于‘遺傳機制’一節(jié)和“DiGeorge(染色體22q11.2缺失)綜合征的臨床特征和診斷”)

臨床特征 — 甲狀旁腺功能減退可引起一系列臨床表現(xiàn)；低鈣血癥較輕者即使有癥狀也很少，而嚴重者可能有危及生命的癲癇發(fā)作、難治性心力衰竭或喉痙攣。除嚴重程度外，低鈣血癥的發(fā)展速度及病程長短也決定著臨床表現(xiàn)(表 2)。

急性表現(xiàn) — 甲狀旁腺功能減退(如術(shù)后甲狀旁腺功能減退)的急性表現(xiàn)是急性低鈣血癥所致。急性低鈣血癥的標志是手足搐搦，這是神經(jīng)肌肉易激惹的表現(xiàn)。手足搐搦的癥狀可輕(口周麻木、手足感覺異常、肌肉痙攣)可重(手足痙攣、喉痙攣以及局灶性或全面性癲癇發(fā)作；全面性癲癇發(fā)作需要與嚴重手足搐搦時發(fā)生的全身強直性肌肉收縮相鑒別)。潛伏性手足搐搦所致神經(jīng)肌肉易激惹患者的典型體征是陶瑟征及面神經(jīng)征。 (參見“低鈣血癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘急性臨床表現(xiàn)’一節(jié))

其他患者有乏力、高度易激惹、焦慮和抑郁等不太特異性的癥狀；部分患者即使有嚴重低鈣血癥，也無神經(jīng)肌肉癥狀。心臟表現(xiàn)可能包括QT間期延長、低血壓、心力衰竭和心律失常。 (參見“低鈣血癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘心血管’一節(jié))

慢性表現(xiàn) — 盡管不論病因為何，急性低鈣血癥的癥狀與體征都類似，但有部分特征是慢性甲狀旁腺功能減退所獨有的。這些特征包括基底節(jié)鈣化、白內(nèi)障、牙齒異常及外胚層表現(xiàn)。

錐體外系障礙 — 基底節(jié)鈣化是長期甲狀旁腺功能減退的表現(xiàn)[3,4]。當常規(guī)頭顱X片正常時，該表現(xiàn)可通過CT檢測到[5]。部分基底節(jié)鈣化患者會發(fā)生帕金森綜合征、其他運動障礙(肌張力障礙、偏側(cè)投擲癥、舞蹈手足徐動癥和動眼神經(jīng)危象)或癡呆，而其他患者仍無癥狀[4,6]。部分患者在接受維生素D及鈣治療后，錐體外系癥狀改善[3,7]。

眼部疾病 — 慢性低鈣血癥，尤其是由甲狀旁腺功能減退所致時，可引起白內(nèi)障；治療低鈣血癥可阻止白內(nèi)障進展[8-10]。角結(jié)膜炎也有報道[11]。

骨骼 — 盡管低血鈣性障礙的患者存在骨骼異常，但這些異常表現(xiàn)似乎不是低鈣血癥的直接結(jié)果，而是與基礎(chǔ)疾病有關(guān)。甲狀旁腺功能減退患者有不同程度的骨骼異常。

●與正常受試者相比，特發(fā)性或術(shù)后甲狀旁腺功能減退患者骨密度(bone mineral density, BMD)可能增加[12,13]。

●先天性甲狀旁腺功能減退綜合征患者可能有骨質(zhì)硬化、骨皮質(zhì)增厚和顱面骨畸形。 (參見“嬰兒和兒童低鈣血癥的病因”，關(guān)于‘遺傳機制’一節(jié))

牙齒異常 — 當?shù)外}血癥出現(xiàn)在發(fā)育早期時，可引起牙齒異常。包括牙齒發(fā)育不良、牙萌出失敗、牙釉質(zhì)及牙根形成缺陷、齲齒磨損等[10,14]。早期治療低鈣血癥可逆轉(zhuǎn)這些變化。

外胚層表現(xiàn) — 慢性低鈣血癥患者的皮膚干燥、浮腫且粗糙。其他皮膚表現(xiàn)包括毛發(fā)粗糙、脆弱和稀疏伴斑禿，以及具有特征性橫溝的脆甲癥[10]。這些異常表現(xiàn)與低鈣血癥的嚴重程度及病程長短有關(guān)，在血鈣恢復(fù)正常后可逆轉(zhuǎn)。

念珠菌病僅發(fā)生于特發(fā)性甲狀旁腺功能減退患者，通常作為PAS1的一部分，PAS1以AIRE基因突變?yōu)樘攸c，可為散發(fā)性或以常染色體隱性遺傳。念珠菌病先于其他免疫性疾病發(fā)生，最早出現(xiàn)在兒童期或青春期。本病與細胞免疫缺陷有關(guān)，糾正低鈣血癥后仍持續(xù)存在。通常累及指(趾)甲、皮膚及胃腸道。念珠菌病常對抗真菌治療抵抗。PAS1的其他相關(guān)臨床表現(xiàn)包括腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)，以及少數(shù)情況下還包括其他自身免疫性疾病的表現(xiàn)。 (參見“原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的病因(Addison病)”，關(guān)于‘自身免疫性多發(fā)內(nèi)分泌腺病綜合征I型’一節(jié))

實驗室表現(xiàn) — 甲狀旁腺功能減退患者的主要生化表現(xiàn)是低鈣血癥合并血清全段PTH水平偏低或不適當?shù)谜?相對于低鈣血癥的程度)。此外，大部分甲狀旁腺功能減退患者的血清磷水平升高。甲狀旁腺功能減退患者通常血清25-羥維生素D[25(OH)D]水平正常、1,25-二羥維生素D(1,25D)濃度正常或偏低(因PTH刺激腎臟產(chǎn)生1,25D的能力降低)，血鎂和肌酐水平正常。

盡管低尿鈣癥是濾過負荷降低所致所有低血鈣狀態(tài)的一個特征，但甲狀旁腺功能減退患者的尿鈣排泄相對較高，因為PTH對腎小管鈣重吸收的刺激作用缺失。因此，隨著血清鈣水平恢復(fù)正常，可發(fā)生明確的高鈣尿癥；對高鈣尿癥和可能發(fā)生腎結(jié)石的擔心會阻止低鈣血癥的完全糾正。 (參見下文‘預(yù)防高鈣尿癥’)

與在甲狀旁腺功能減退患者中觀察到的尿鈣排泄相對偏高不同，PTH對腎小管磷重吸收抑制作用的喪失可導(dǎo)致腎臟排泄磷減少。

診斷 — 在無低鎂血癥的情況下，持續(xù)性低鈣血癥伴PTH偏低或不恰當?shù)恼：透吡籽Y，基本可以診斷為甲狀旁腺功能減退(PTH缺乏)。

對于頸部手術(shù)后立即出現(xiàn)低鈣血癥癥狀急性發(fā)作(如神經(jīng)肌肉易激惹)的患者，術(shù)后甲狀旁腺功能減退的診斷往往很明顯；但對于任何出現(xiàn)神經(jīng)肌肉易激惹癥狀的患者，也應(yīng)懷疑有甲狀旁腺功能減退，無論其癥狀較輕(口周麻木、手足感覺異常及肌肉痙攣)還是較重(手足痙攣、喉痙攣，以及局灶性或全面性癲癇發(fā)作)。確診需要同時檢測血清總鈣、白蛋白、血鎂和全段PTH水平。低白蛋白血癥或高白蛋白血癥患者中，測得的血清鈣濃度應(yīng)根據(jù)白蛋白的異常情況((計算器 1)或采用國際單位系統(tǒng)(計算器 2))進行校正。如果有能可靠地測量離子鈣的實驗室，那么可以檢測血清離子鈣來代替確定血清校正鈣水平，但目前很少有實驗室提供這種服務(wù)。 (參見“低鈣血癥的治療”，關(guān)于‘有關(guān)血清鈣的說明’一節(jié))

另外，在偶然被發(fā)現(xiàn)血清總鈣或離子鈣水平偏低的患者中，尤其當有自身免疫疾病個人史或家族史、頭頸部手術(shù)既往史或有頸部疤痕時，應(yīng)懷疑有甲狀旁腺功能減退。這類患者可能有輕度的低鈣血癥癥狀(如肌肉痙攣)或無癥狀。存在低血清鈣濃度應(yīng)重復(fù)抽取血樣進行確認，必要時使用白蛋白值進行校正。為明確低鈣血癥的原因，應(yīng)測定血清全段PTH、肌酐、血磷和血鎂。只有同時測定血清鈣才能正確解讀血清PTH。

鑒別診斷 — 全段PTH偏低或不適當?shù)恼：喜⒀逍Ｕ}水平偏低，也可見于低鎂血癥患者及具有CaSR激活突變的患者。盡管腎臟疾病、維生素D缺乏(根據(jù)25-羥維生素D偏低而診斷)和胰腺炎都可引起低鈣血癥，但在這些情況下，PTH水平一般升高(而不是降低)伴血清鈣偏低。 (參見“成人低鈣血癥的病因?qū)W”)

低鎂血癥[血清鎂濃度低于0.8mEq/L(1mg/dL或0.4mmol/L)]通過誘導(dǎo)PTH抵抗或缺乏而造成低鈣血癥。因此，它是低鈣血癥伴PTH偏低或不適當正常的一種可逆性原因。如果低鎂血癥是低鈣血癥的原因，那么在血鎂濃度恢復(fù)正常后數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)低鈣血癥應(yīng)得到糾正。 (參見“鎂缺乏的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退和甲狀旁腺激素抵抗’一節(jié)和“低鎂血癥的病因”和“低鎂血癥的評估和治療”)

CaSR激活突變會降低CaSR的調(diào)定點，以致于在本應(yīng)觸發(fā)PTH釋放的血清鈣濃度下PTH沒有釋放；這種突變會引起家族性或常染色體顯性遺傳性低鈣血癥或散發(fā)性疾病。大部分常染色體顯性遺傳性低鈣血癥患者沒有癥狀，因此直到成年后偶然被發(fā)現(xiàn)低鈣血癥時才被診斷出來。一般的生化檢查并不能可靠地鑒別這種疾病與其他形式的PTH缺乏性甲狀旁腺功能減退。這一綜合征的主要臨床線索包括無癥狀、具有家族性，以及在補充鈣和維生素D治療過程中患者容易發(fā)生腎臟并發(fā)癥。CaSR基因突變分析可以確診。 (參見“鈣敏感受體疾?。杭易逍缘湍蜮}性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關(guān)于‘常染色體顯性低鈣血癥’一節(jié)和“鈣敏感受體疾?。杭易逍缘湍蜮}性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退癥’一節(jié))

評估 — 一旦診斷為甲狀旁腺功能減退，在開始治療之前，我們會測量24小時尿鈣來明確尿鈣排泄的基線值。此外，我們通常測定血清25-羥維生素D水平以糾正一般人群中常見的潛在維生素D缺乏。 (參見“成人維生素D缺乏癥：定義、臨床表現(xiàn)和治療”)

對于疑似自身免疫性甲狀旁腺功能減退的患者(有自身免疫疾病個人史或家族史、沒有頭頸部手術(shù)病史)，部分專家會測定抗甲狀旁腺的自身抗體[15]。盡管PAS1一般出現(xiàn)在兒童期，但該綜合征的組成部分，包括甲狀旁腺功能減退，可發(fā)生于成年早期[16]。因此，當偶有成人患者表現(xiàn)出甲狀旁腺功能減退、并有PAS1的1個組成部分如念珠菌病病史時，評估患者腎上腺功能以排除腎上腺皮質(zhì)功能減退并考慮評估AIRE基因突變可能十分重要。

治療 — 甲狀旁腺功能減退如果病情嚴重急迫，可出現(xiàn)危及生命的癥狀(如癲癇發(fā)作、難治性心力衰竭、喉痙攣)；如果病情輕微并呈慢性，則可能即使有癥狀也很少。治療取決于疾病表現(xiàn)。

急性癥狀性術(shù)后甲狀旁腺功能減退患者最初靜脈補充鈣劑加口服骨化三醇治療。應(yīng)盡快使用口服鈣劑，以促進停止靜脈補鈣。對于慢性甲狀旁腺功能減退患者的初始治療，我們建議口服補充鈣和維生素D (表 3)。慢性甲狀旁腺功能減退患者需要終生補充鈣和維生素D。在慢性甲狀旁腺功能減退患者中，若補充鈣和維生素D無法維持血清鈣及尿鈣水平穩(wěn)定，可選擇加用重組人PTH(1-84)。但由于費用高、必須皮下給藥，且治療原發(fā)性甲狀旁腺功能減退的長期安全性尚未確定，所以PTH 1-84尚未成為初始治療方案。 (參見下文‘重組人PTH’)

甲狀旁腺功能減退患者的治療目標是緩解癥狀、提高并維持血清鈣濃度在正常低限范圍如8.0-8.5mg/dL(2.0-2.1mmol/L)，以及預(yù)防醫(yī)源性腎結(jié)石形成。達到更高的血清鈣水平?jīng)]有必要，并且通常也受到出現(xiàn)高鈣尿癥的限制，高鈣尿癥是由于PTH對腎臟重吸收鈣的作用喪失。 (參見下文‘監(jiān)測’和‘預(yù)防高鈣尿癥’)

下面列出的治療方法假定鎂水平正常。為了有效治療鎂缺乏患者的低鈣血癥，應(yīng)首先糾正低鎂血癥。 (參見“低鎂血癥的評估和治療”和“低鈣血癥的治療”，關(guān)于‘并發(fā)的低鎂血癥’一節(jié))

急性術(shù)后甲狀旁腺功能減退 — 甲狀腺全切或近全切除術(shù)后可發(fā)生急性甲狀旁腺功能減退。在上述手術(shù)之后監(jiān)測低鈣血癥十分必要。手術(shù)當晚及次日清晨應(yīng)測定血清鈣和白蛋白濃度。根據(jù)白蛋白校正后的血鈣結(jié)果，應(yīng)補充口服型和/或靜脈型鈣劑以及口服型骨化三醇(表 4)。

●急性甲狀旁腺功能減退患者的血清鈣和PTH水平可能快速降低，誘發(fā)嚴重癥狀。當患者出現(xiàn)手足搐搦、癲癇發(fā)作或心電圖上QT間期顯著延長時，需要緊急治療。在成人患者中，治療是首先靜脈給予1安瓿10mL的10%葡萄糖酸鈣(每10mL含90mg鈣元素)，溶于50mL 的5%右旋糖溶液、持續(xù)輸注10-20分鐘，之后靜脈輸注葡萄糖酸鈣。 (參見“低鈣血癥的治療”，關(guān)于‘靜脈補鈣’一節(jié))

應(yīng)盡快開始口服骨化三醇(0.5μg，一日2次)和鈣劑(每日1-4g碳酸鈣，分次給予)。當血鈣升至安全范圍[>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]且患者沒有癥狀時，可逐漸停用靜脈鈣劑。

兒童患者的緊急處理是靜脈給予葡萄糖酸鈣(90mg鈣元素/10mL安瓿)，輸注速率需緩慢[10分鐘內(nèi)不超過2mL(1.86mg鈣元素)/kg]，同時密切監(jiān)測脈率及QT間期。

●當無癥狀患者的校正后血鈣急劇下降至小于等于7.5mg/dL(1.9mmol/L)時，我們也建議靜脈鈣劑治療。

●成人患者癥狀(如感覺異常)和低鈣血癥[校正后血鈣>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]較輕時，初始治療給予口服鈣劑和維生素D補充足矣(表 4)。成人的初始劑量為每日碳酸鈣1-4g，分次給予，同時應(yīng)用骨化三醇0.5μg、一日2次。如果口服補鈣無法改善癥狀，則需要靜脈輸注鈣劑。

兒童患者術(shù)后低鈣血癥的癥狀較輕時，初始治療是靜脈給予葡萄糖酸鈣(每10mL含90mg鈣元素，溶于100mL的5%右旋糖溶液)，輸注速率要足以維持血鈣水平在正常低限范圍內(nèi)且無癥狀。同時口服枸櫞酸鈣或葡乳醛酸鈣(每日鈣元素25-50mg/kg，分次給予)和骨化三醇[嬰兒：0.04-0.08μg/(kg·d)；1歲以上兒童：0.25μg/d]。0.04-0.08μg/kg·d；1歲以上幼兒：0.25μg/d)。當患兒血鈣正常且無癥狀時，即可逐漸停止靜脈補鈣。

作為備選方案，特別是對于術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥風(fēng)險高的患者，部分醫(yī)療中心會常規(guī)在術(shù)后早期給予鈣劑和骨化三醇(不考慮血鈣水平)，以減少低鈣血癥癥狀的發(fā)生，以及讓患者提前出院。一些醫(yī)療中心通過快速評估術(shù)后血清PTH水平來預(yù)測低鈣血癥的風(fēng)險。甲狀腺切除術(shù)后低鈣血癥的預(yù)防將在別處更詳細總結(jié)。 (參見“分化型甲狀腺癌：手術(shù)治療”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退’一節(jié)和“Surgical management of hyperthyroidism”, section on ‘Hypocalcemia’)

甲狀旁腺部分切除或全切術(shù)后也可出現(xiàn)暫時的急性低鈣血癥。此外，進行甲狀旁腺切除術(shù)的維生素D缺乏患者出現(xiàn)骨饑餓綜合征的風(fēng)險增加[17]。骨饑餓綜合征最常發(fā)生于甲狀旁腺功能亢進患者，這些患者術(shù)前因PTH增高引起慢性骨吸收增加而出現(xiàn)骨病(纖維性骨炎)。術(shù)后，這些患者的鈣離子被去礦化骨骼大量攝取，需要補鈣以維持正常血鈣濃度。為糾正骨饑餓綜合征，合并維生素D缺乏的甲狀旁腺切除術(shù)后患者可能需要長期、大量的鈣和維生素D治療。 (參見“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘典型臨床表現(xiàn)’一節(jié)和“甲狀旁腺切除術(shù)后骨饑餓綜合征”，關(guān)于‘治療’一節(jié))

術(shù)后甲狀旁腺功能減退可能是一過性的，多在3-6周內(nèi)緩解，偶有病例1年后才緩解[18]。因其可能為一過性的，所以鈣和維生素D的補充應(yīng)在手術(shù)后3-6周時開始緩慢逐漸減量。大部分患者能完全停止補充治療。在藥物減量過程中，如患者低鈣血癥復(fù)發(fā)，則提示更可能為永久性甲狀旁腺功能減退，需要維持口服補充治療。 (參見下文‘慢性甲狀旁腺功能減退’)

慢性甲狀旁腺功能減退 — 慢性甲狀旁腺功能減退患者需要終生補充鈣和維生素D(表 3)。由自身免疫性甲狀旁腺破壞、放療或浸潤性疾病導(dǎo)致的甲狀旁腺功能減退發(fā)病更加隱匿，這些患者通常不需要靜脈補鈣。然而，當慢性甲狀旁腺功能減退患者不能攝入或吸收口服型補充劑時，如可能出現(xiàn)在復(fù)雜手術(shù)后需要長時間恢復(fù)時，則需要靜脈補鈣以預(yù)防急性低鈣血癥。 (參見“低鈣血癥的治療”，關(guān)于‘靜脈補鈣’一節(jié))

初始治療 — 對于慢性甲狀旁腺功能減退患者的初始處理，我們建議補充鈣和維生素D，而不是重組人PTH。骨化三醇是維生素D代謝產(chǎn)物的首選，因其不需要腎臟活化作用，起效迅速(數(shù)小時)，且半衰期較短。其他可接受的維生素D類似物包括阿法骨化醇和二氫速甾醇。

鈣和維生素D — 對于病情穩(wěn)定的慢性甲狀旁腺功能減退成人患者，口服鈣的劑量一般為每日1-2g鈣元素，分次服用(表 3)[19]。盡管經(jīng)常使用碳酸鈣(最便宜)，但在年齡較大患者和胃酸缺乏患者中，它可能無法很好地被吸收。治療這些患者可使用其他制劑，如枸櫞酸鈣。

數(shù)種維生素D制劑可用于治療甲狀旁腺功能減退所致的低鈣血癥(表 3)。不同制劑的起效時間、作用持續(xù)時間和價格不同。腎臟將骨化二醇(25-羥維生素D)轉(zhuǎn)化成活性代謝物骨化三醇(1,25-二羥維生素D)需要PTH的作用，因此骨化三醇常被認為是治療的首選[19,20]。成人中典型的起始劑量為0.25μg，一日2次，每周增加劑量以使血鈣達到正常低限水平。許多成人患者需要高達2μg/d的劑量。不同患者對維生素D的需求量有很大差異，對于任一給定患者，正確的劑量主要是通過反復(fù)嘗試來確定。

對于兒童患者，可以口服葡乳醛酸鈣、碳酸鈣或枸櫞酸鈣(每日鈣元素25-50mg/kg)，分次服用，并聯(lián)合骨化三醇治療[嬰兒：0.04-0.08μg/(kg·d)；1歲以上兒童：初始劑量0.25μg/d]。0.04-0.08μg/kg·d；1歲以上幼兒：0.25μg/d)。骨化三醇的劑量可每2-4周增加0.25μg來維持血鈣濃度在正常低限水平，并避免高鈣尿癥發(fā)生(表 3)。

骨化三醇(1,25D，Rocaltrol)是維生素D最具活性的代謝產(chǎn)物。骨化三醇的優(yōu)點包括不需要內(nèi)源性激活、起效迅速(數(shù)小時)和生物半衰期約4-6小時。雖然骨化三醇治療期間比維生素D治療更常出現(xiàn)高鈣血癥，但是停止治療后高鈣血癥數(shù)日即可消退而不需要數(shù)周[21,22]。

阿法骨化醇(1α-羥維生素D3)是一種合成的維生素D類似物，在肝臟被轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物1,25D。與骨化三醇類似，阿法骨化醇起效迅速并且半衰期相對較短。雖然在美國不可用，但在其他國家阿法骨化醇被用于治療甲狀旁腺功能減退相關(guān)的低鈣血癥[23]并作為慢性腎臟病的輔助治療。

二氫速甾醇與1-羥維生素D的功能相當，其僅需在肝臟進行25-羥基化就能形成活性產(chǎn)物。因此，對于腎臟1-羥基化作用受損的患者，如慢性腎臟病患者，二氫速甾醇是有效的。它起效迅速且作用持續(xù)時間相對較短，因此毒性在停藥數(shù)日后即可消退。

監(jiān)測 — 初期需要每周監(jiān)測尿鈣、血清鈣和血清磷，直至血清鈣濃度達到穩(wěn)定(在正常范圍內(nèi)偏低水平)。此后，每3-6個月監(jiān)測一次即可[24]。

對于甲狀旁腺功能減退患者，鈣和維生素D補充治療的主要副作用是高鈣血癥和高鈣尿癥，后者如果長期存在，可導(dǎo)致腎結(jié)石、腎鈣沉著癥和腎衰竭[21,22]。高鈣尿癥是鈣和維生素D治療毒性的最早期表現(xiàn)，可以在無高鈣血癥時發(fā)生。

預(yù)防高鈣尿癥 — 在甲狀旁腺功能減退患者中，尿鈣排泄增加是升高血清鈣水平可預(yù)見的結(jié)果[25]。這些患者缺乏PTH對腎小管鈣重吸收的正常刺激作用[26]，因此在相同血清鈣濃度下比正常受試者排出更多的鈣。

因此，完全糾正低鈣血癥可導(dǎo)致高鈣尿癥，而這會引起腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥以及可能引起慢性腎臟病[27]。為預(yù)防這些并發(fā)癥，應(yīng)定期檢測尿鈣排泄，如果尿鈣排泄升高[≥300mg(7.5mmol)/24h]，則應(yīng)減少鈣和維生素D的劑量。

甲狀旁腺功能減退患者出現(xiàn)高鈣尿癥時，初始治療是減少鈣和維生素D的劑量。部分患者需要加用噻嗪類利尿劑(12.5-50mg/d)，聯(lián)合或不聯(lián)合飲食限納，以減少尿鈣排泄[28,29]。當24小時尿鈣排泄接近250mg(6.25mmol)時，通常加用噻嗪類利尿劑[19]。對于發(fā)生噻嗪類誘導(dǎo)的低鉀血癥患者，補鉀治療十分必要。PTH和噻嗪類增加遠端小管鈣重吸收的機制見其他專題。 (參見“利尿劑與鈣平衡”)

二線治療 — 鑒于甲狀旁腺功能減退是一種激素缺乏，替代所缺乏激素治療(即PTH 1-84)，是一種潛在有吸引力的干預(yù)手段。對于補充鈣和維生素D無法維持血鈣、尿鈣水平穩(wěn)定的慢性甲狀旁腺功能減退患者，加用重組PTH 1-84是一種選擇[30]。小型試驗發(fā)現(xiàn)，PTH 1-84治療在維持血鈣的同時能減少對大劑量鈣和維生素D的需求。但它并不被視為一線治療，主要因為該方案治療原發(fā)性甲狀旁腺功能減退的長期安全性(相對于其骨骼作用)尚不明確，尤其是對于生長中的、骨肉瘤風(fēng)險可能更高的兒童。此外，重組PTH比使用骨化三醇和鈣劑的標準治療費用高得多。

重組人PTH — 對于甲狀旁腺功能減退患者，皮下給予PTH 1-34和PTH 1-84能有效減少口服補鈣和維生素D的劑量，如以下試驗所示[27,31-39]：

●來自同一團隊的兩項隨機試驗中，與骨化三醇相比，皮下給予合成的PTH 1-34在控制低鈣血癥的同時，發(fā)生高鈣尿癥的風(fēng)險更低(所有受試者均為口服補鈣)[27,31]。PTH 1-34一日2次給藥能更好地控制代謝，且能減少PTH的每日總劑量(46μg/d vs 97μg/d)[32]。另一項試驗也有類似的發(fā)現(xiàn)，該試驗在14例慢性甲狀旁腺功能減退兒童中比較了一日1次與一日2次給予PTH(每日總劑量為25μg vs 58μg)[33]。

●在一項納入134例甲狀旁腺功能減退患者的隨機雙盲試驗中，給予PTH 1-84(初始劑量為50μg/d，逐漸增加至75μg/d，隨后為100μg/d)或安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)PTH 1-84在不改變血鈣、尿鈣濃度的情況下顯著減少了補充鈣和骨化三醇的需求量[37]。

重組人PTH還可能改善甲狀旁腺功能減退患者的骨轉(zhuǎn)化減少等異常骨骼特性[40]。在一項對30例甲狀旁腺功能減退患者使用PTH 1-84的研究中，患者的腰椎BMD顯著增加(2.9%)，橈骨遠端1/3的BMD減少(2.4%)[34]。在一項對30例原發(fā)性甲狀旁腺功能減退患者的成對髂嵴活檢標本的組織形態(tài)計量學(xué)分析中，PTH 1-84治療甲狀旁腺功能減退與骨小梁和骨皮質(zhì)的重構(gòu)率及骨小梁的穿鑿性吸收(tunneling resorption)增加有關(guān)[35]。這些結(jié)果表明，PTH能將骨代謝恢復(fù)到甲狀旁腺功能正常個體所具有的更典型水平，但此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

用法用量和監(jiān)測 — 對于美國患者，PTH 1-84可通過風(fēng)險評估及減低計劃(Risk Evaluation and Mitigation Strategy, REMS)項目獲得，以最大程度減少骨肉瘤的潛在風(fēng)險[41]。在給予PTH 1-84之前，需要測量血清25(OH)D以糾正潛在的維生素D缺乏?；颊邞?yīng)補充足夠的鈣和活性維生素D(如骨化三醇)，使血鈣濃度大于7.5mg/dL(1.9mmol/L)[42]。

患者要每日早上使用多劑量注射筆裝置在大腿皮下注射PTH 1-84。起始劑量為50μg。開始PTH 1-84治療后，骨化三醇的劑量需減少50%，但補鈣的劑量保持不變[42]。開始PTH 1-84治療后3-7日內(nèi)應(yīng)測定血清鈣，可根據(jù)需要減少骨化三醇和鈣的劑量，以維持血鈣在正常范圍內(nèi)偏低水平。每周監(jiān)測一次尿鈣和血清鈣，直到停用骨化三醇，并且血鈣濃度維持穩(wěn)定(在正常范圍內(nèi)偏低水平)。如果在不使用骨化三醇的情況下血鈣不能維持在8mg/dL以上，則PTH 1-84的劑量可以每4周增加25μg，最大日劑量為100μg。

治療目標是找到PTH 1-84維持血鈣在正常范圍內(nèi)偏低水平的最小劑量，無需活性維生素D(如骨化三醇)治療，且補鈣量足以滿足日常需求。一旦達到維持劑量，每3-6個月監(jiān)測一次可能就足夠。使用地高辛的患者需更頻繁地監(jiān)測血鈣，因為高鈣血癥會增加地高辛毒性風(fēng)險。 (參見“地高辛中毒導(dǎo)致的心律失?！?，關(guān)于‘中毒相關(guān)的血漿地高辛水平’一節(jié))

如果停用PTH 1-84，則應(yīng)增加補鈣劑量，并重新開始活性維生素D(如，骨化三醇)治療以避免嚴重的低鈣血癥。

不良反應(yīng) — 最常報道的不良事件是皮膚麻刺感、刺痛和燒灼感、低鈣血癥、高鈣血癥、頭痛、惡心、嘔吐、關(guān)節(jié)痛和高鈣尿癥。

PTH 1-84可引起高鈣血癥，尤其是初始治療期間鈣和維生素D減量時。高鈣血癥可引起惡心、嘔吐、便秘、精神不振或肌肉乏力。如果漏用了PTH，則可能出現(xiàn)低鈣血癥。低鈣血癥的癥狀包括感覺異常、手足痙攣或面部肌肉顫搐。

在鼠模型中，PTH 1-84引起骨肉瘤的發(fā)生率增加[43]。此風(fēng)險取決于治療劑量和持續(xù)時間。因此，盡管人類中無相關(guān)數(shù)據(jù)，但PTH 1-84禁用于骨肉瘤發(fā)生風(fēng)險增加的患者，如有骨骼外照射史、Paget骨病、不明原因堿性磷酸酶升高的患者，或骨骺未閉合的兒童[42]。

甲狀旁腺功能不全 — 甲狀旁腺功能不全是一個描述甲狀旁腺儲備下降的術(shù)語。其最常見于甲狀腺術(shù)后或其他頸部手術(shù)后的患者，人們認為其原因是術(shù)中損傷了甲狀旁腺或其血供[44]。甲狀旁腺功能不全患者有間歇性輕度低鈣血癥[7.0-8mg/dL(1.75-2.0mmol/L)]，且血清PTH處于不恰當?shù)恼５拖匏絒11.6-24.5pg/mL(正常范圍6-40pg/mL)]。患者通常無癥狀，不需要補充鈣和維生素D來維持血鈣濃度穩(wěn)定。

然而，甲狀旁腺功能不全的患者使用某些藥物(如雙膦酸鹽和地諾單抗)或嚴重缺乏維生素D時存在出現(xiàn)更嚴重低鈣血癥的風(fēng)險。低鈣血癥更可能發(fā)生在使用大劑量特別強效的雙膦酸鹽如唑來膦酸后[45]。應(yīng)提醒患者這一風(fēng)險，在雙膦酸鹽或地諾單抗治療過程中應(yīng)補足鈣和維生素D。 (參見“地諾單抗治療骨質(zhì)疏松癥”，關(guān)于‘低鈣血癥’一節(jié)和“雙膦酸鹽類藥物治療骨質(zhì)疏松患者的風(fēng)險”，關(guān)于‘低鈣血癥’一節(jié))

妊娠 — 應(yīng)特別注意妊娠期和分娩后甲狀旁腺功能減退女性的治療。關(guān)于妊娠期間骨化三醇的需求量是下降[46-48]還是沒有下降[49-53]，數(shù)據(jù)并不一致。另一方面，已有統(tǒng)一的看法認為在哺乳期骨化三醇的需求量下降[46-48,52,54,55]。

在正常妊娠時，血清1,25D(骨化三醇)濃度翻倍。但全段PTH濃度仍保持在偏低或正常水平，提示PTH不介導(dǎo)妊娠后期1,25D生成增加。血清1,25D增加可能由其他在甲狀旁腺功能減退女性中正常的妊娠激素所調(diào)節(jié)，如甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTH-related protein, PTHrP)、催乳素、雌激素和胎盤生長激素[46,54,56]。

因此，甲狀旁腺功能減退女性在妊娠晚期和哺乳期應(yīng)該頻繁檢測血清鈣濃度，這類女性的血鈣可能升高，需要減少骨化三醇劑量[46-48,54]。如果不減少骨化三醇劑量，那么升高的血清1,25D和PTHrP的聯(lián)合作用可引起腸吸收和骨吸收增加以及高鈣血癥[52]。停止哺乳后，骨化三醇的需求量將恢復(fù)到產(chǎn)前水平。

總結(jié)與推薦

●當甲狀旁腺被破壞(手術(shù)性、自身免疫性)、甲狀旁腺發(fā)育異常、甲狀旁腺激素(PTH)生成的調(diào)節(jié)被改變或PTH作用受損，均可出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退(表 1)。獲得性甲狀旁腺功能減退最常由手術(shù)或自身免疫破壞甲狀旁腺所致。 (參見上文‘病因’)

●甲狀旁腺功能減退可出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，低鈣血癥較輕者幾乎無癥狀，嚴重者可能有危及生命的癲癇發(fā)作、難治性心力衰竭或喉痙攣。除嚴重程度外，低鈣血癥的發(fā)展速度及病程長短也決定著臨床表現(xiàn)(表 2)。 (參見上文‘臨床特征’)

●對于有神經(jīng)肌肉易激惹癥狀的患者，無論病情輕(口周麻木、手足感覺異常、肌肉痙攣)還是重(手足痙攣、喉痙攣，以及局灶性或全面性癲癇發(fā)作)，或是對于偶然被發(fā)現(xiàn)總血清鈣偏低的無癥狀患者，尤其是有自身免疫疾病個人史或家族史、頭頸部手術(shù)既往史或存在頸部疤痕時，都應(yīng)懷疑有甲狀旁腺功能減退。確診需要同時檢測血清總鈣、白蛋白、血鎂、血磷和全段甲狀旁腺激素(PTH)水平。對于低白蛋白血癥或高白蛋白血癥患者，測得的血清鈣濃度應(yīng)根據(jù)白蛋白異常值((計算器 1)，或采用國際單位系統(tǒng)(計算器 2))進行校正，或應(yīng)檢測離子鈣。在沒有低鎂血癥的情況下，持續(xù)性低鈣血癥伴PTH水平偏低或不適當?shù)恼Ｒ约案吡籽Y，基本能診斷為甲狀旁腺功能減退(PTH缺乏)。 (參見上文‘診斷’)

●在低鎂血癥患者及鈣敏感受體(CaSR)激活突變患者中，也可發(fā)現(xiàn)全段甲狀旁腺激素(PTH)偏低或不適當?shù)恼：喜⒀逍Ｕ}偏低。 (參見上文‘鑒別診斷’和“鎂缺乏的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘甲狀旁腺功能減退和甲狀旁腺激素抵抗’一節(jié)和“低鎂血癥的評估和治療”和“鈣敏感受體疾病：家族性低尿鈣性高鈣血癥及常染色體顯性低鈣血癥”，關(guān)于‘常染色體顯性低鈣血癥’一節(jié))

●甲狀腺全切或近全切除術(shù)后可發(fā)生急性甲狀旁腺功能減退。在上述手術(shù)之后監(jiān)測低鈣血癥十分必要。手術(shù)當晚及次日清晨應(yīng)測定血清鈣和白蛋白水平。根據(jù)白蛋白值校正后的血清鈣結(jié)果，補充口服型和/或靜脈型鈣劑及口服型骨化三醇(表 4)。 (參見上文‘急性術(shù)后甲狀旁腺功能減退’)

●急性甲狀旁腺功能減退患者的血鈣和甲狀旁腺激素(PTH)水平迅速降低，會誘發(fā)急性癥狀。當患者出現(xiàn)手足搐搦、癲癇發(fā)作或心電圖顯示QT間期顯著延長時，需要緊急治療。在成人患者中，治療首先是靜脈給予1安瓿10mL的10%葡萄糖酸鈣(每10mL含90mg鈣元素)，溶于50mL的5%右旋糖溶液，持續(xù)輸注10-20分鐘，之后靜脈輸注葡萄糖酸鈣。兒童患者的緊急處理是靜脈給予葡萄糖酸鈣(90mg鈣元素/10mL安瓿)，輸注速率需緩慢[10分鐘內(nèi)不超過2mL(1.86mg鈣元素)/kg]，同時密切監(jiān)測脈率及QT間期。

對于血清校正鈣急劇下降至小于等于7.5mg/dL(1.9mmol/L)的無癥狀患者，我們也建議靜脈補鈣(Grade 2C)。 (參見上文‘急性術(shù)后甲狀旁腺功能減退’)

成人患者癥狀(如感覺異常)和低鈣血癥[校正后血清鈣>7.5mg/dL(1.9mmol/L)]較輕時，初始治療采用口服鈣劑和維生素D補充足矣(表 4)。

●對于慢性甲狀旁腺功能減退患者的初始治療，我們建議補充鈣和維生素D，而非重組人甲狀旁腺激素(PTH)(Grade 2B)。骨化三醇是首選的維生素D代謝物，因其不需要腎臟活化作用、起效迅速(數(shù)小時)，且半衰期較短。其他可接受的維生素D類似物包括阿法骨化醇和二氫速甾醇(表 3)。 (參見上文‘初始治療’)

在慢性甲狀旁腺功能減退患者中，若補充鈣和維生素D無法維持血鈣及尿鈣水平穩(wěn)定，可選擇加用重組PTH 1-84。 (參見上文‘重組人PTH’)

●初期需要每周監(jiān)測尿鈣、血清鈣和血清磷，直至血清鈣濃度達到穩(wěn)定(在正常范圍內(nèi)偏低水平)。此后，每3-6個月監(jiān)測一次即可。 (參見上文‘監(jiān)測’)

●甲狀旁腺功能減退患者的治療目標是緩解癥狀，提高并維持血鈣濃度在正常低限范圍，如8.0-8.5mg/dL(2.0-2.1mmol/L)，以及避免醫(yī)源性腎結(jié)石形成。達到更高的濃度沒有必要，并且通常也受到出現(xiàn)高鈣尿癥的限制，高鈣尿癥是由于PTH對腎臟重吸收鈣的作用喪失。 (參見上文‘治療’)