I型神經(jīng)纖維瘤病(NF-1)中血管病變的
研究進(jìn)展（綜述）
高陽 綜述 胡曉潔 林曉曦 審校
提要： I型神經(jīng)纖維瘤病是一種常見的常染色體顯性遺傳病，主要由NF1基因突變導(dǎo)致。臨床表現(xiàn)包括皮膚色斑和良性神經(jīng)纖維瘤，病變可累及神經(jīng)、骨骼、血管等多種組織結(jié)構(gòu)。血管病變是NF1的常見并發(fā)癥，患病率和死亡率較高。
本文針對NF-1中
血管性病變的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
I型神經(jīng)纖維瘤(Neurofibromatosis type 1，NF1)是一種常見的常染色體顯性遺傳?。饕赡[瘤抑制基因NF 1的基因突變導(dǎo)致 發(fā)病率約為1／4000～1／3500．約一半患者表現(xiàn)為新的自發(fā)突變口．發(fā)病情況無明顯的性別差異 。NF1可累及皮膚、骨骼、血管等多部位。NF1是高度血管化的病變 ．血管病變準(zhǔn)確的發(fā)生率難以統(tǒng)計(jì)．但臨床數(shù)據(jù)顯示．約有O．4％～6．4％的NF1患者出現(xiàn)了血管性病變，因大部分NF1患者的血管病變是無癥狀的，導(dǎo)致了人們對其關(guān)注較少．但血管性病變現(xiàn)在已成為導(dǎo)致NF1高發(fā)病率和高死亡率的重要原因。尤其在青年患者中．血管病變已成為引起患者死亡的重要原因之一 Evans等對1186名NF1患者數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)．NF1患者的平均壽命較正常人減少了約8歲．而血管病變是其中的重要原因 血管病變可累及全身多部位的血管，如產(chǎn)生狹窄、閉塞導(dǎo)致大腦或內(nèi)臟的梗塞．動(dòng)脈瘤導(dǎo)致大出血．或者出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺等多種表現(xiàn) 因此．正確認(rèn)識疾病的發(fā)生發(fā)展過程、準(zhǔn)確診斷疾病和選擇合適的治療方式對疾病的治療和危險(xiǎn)并發(fā)癥的預(yù)防具有重要意義 我們通過對I型神經(jīng)纖維瘤病中血管性病變的病因、病理表現(xiàn)、臨床特點(diǎn)等進(jìn)行述．以進(jìn)一步加深對NFI伴發(fā)血管疾病的認(rèn)識．并探討NF1患者血管性病變的正確處理方法
1 病因與發(fā)病機(jī)制
NF1的發(fā)生是由位于長染色體l1．7q11I2上的NF1基因的雜合性突變所導(dǎo)致的
2 病理
幾乎所有的NF1患者都并發(fā)有血管的病變。NF1也可引起全身血管病變[1引 根據(jù)血管病變的位置可以將NF1患者發(fā)生的血管病變分為兩類．一類是神經(jīng)纖維瘤內(nèi)血管發(fā)生的病變．一類是與腫瘤不直接關(guān)聯(lián)部位的血管病變 腫瘤內(nèi)的血管病變主要來自于鄰近腫瘤細(xì)胞的侵犯和組織的壓迫 而神經(jīng)纖維瘤外的血管病變，即通常意義上的血管病變．是指血管壁發(fā)生的內(nèi)在變化。Reubi在1945年最早描述了這些病變的病理表現(xiàn)[11]。1988年Sobaba等嘲將NF1相關(guān)的腦血管病變
分為三類：狹窄、動(dòng)脈瘤和兩者的混合型．認(rèn)為兒童大部分都患有狹窄性病變(約89％)，近幾年的研究中也證實(shí)絕大多數(shù)的兒童患有顱內(nèi)血管的狹窄或閉塞NF1患者病變血管的光鏡下特點(diǎn)，表現(xiàn)為血管內(nèi)膜增厚．中膜平滑肌減少．彈性成分降低，管壁脆性增加，支持、連接功能下降。Arbiser等H的研究發(fā)現(xiàn)．在神經(jīng)纖維瘤瘤體中．微血管的分布較正常皮膚明顯增多。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，腫瘤外周部位的血管較中心區(qū)域更密集：免疫組化檢測顯示，vW 因子和血管內(nèi)皮生長因子在腫瘤組織中明顯增多。提示NF1的腫瘤組織具有較高的血管增殖潛力。但并未觀察到血管數(shù)量與腫瘤大小之間的直接相關(guān)性。最近的免疫組化和電子顯微鏡的研究表明．NF1內(nèi)膜的增殖細(xì)胞主要起源于平滑肌細(xì)胞陶有研究認(rèn)為．患者血管的病理改變?nèi)Q于管徑的大?。笱転楸趦?nèi)雪旺氏細(xì)胞纖維化所致．小血管是由于血管中膜層發(fā)育不全所致 。依據(jù)病變血管的口徑和發(fā)生機(jī)制的不同，Greene等㈣將血管病變分為大、小血管病變兩種類型，大血管包括大動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和近端腎動(dòng)脈等．主要表現(xiàn)為動(dòng)脈壁外膜包繞腫瘤組織，內(nèi)膜增厚。中層平滑肌成分減少變薄和彈性纖維的破裂．出現(xiàn)管腔的狹窄：小血管病變主要指外周血管的病變，指由于中膜層發(fā)育不全而導(dǎo)致的狹窄或閉塞，與神經(jīng)組織無關(guān)。組織學(xué)上可見累及的血管有多發(fā)性結(jié)節(jié)性增生，超顯微下發(fā)現(xiàn)這些結(jié)節(jié)來源于血管壁內(nèi)平滑肌患者可同時(shí)發(fā)生這兩種血管病變從組織病理上，Salyer等 將小血管的病變分為4種類型：①單純血管內(nèi)膜型，表現(xiàn)為內(nèi)膜梭形細(xì)胞增生．中膜變薄，外膜狹窄或正常；②血管內(nèi)膜動(dòng)脈瘤型，表現(xiàn)為內(nèi)膜玻璃樣增厚．中膜平滑肌不規(guī)則消失或彈性纖維斷裂．外膜正常或有小動(dòng)脈瘤：③動(dòng)脈周圍結(jié)節(jié)型．表現(xiàn)為中膜和外膜之間向內(nèi)膜突起的神經(jīng)纖維性結(jié)節(jié)，導(dǎo)致血管狹窄：④ 上皮型．表現(xiàn)為管壁梭形細(xì)胞增生，管腔進(jìn)行性狹窄．最終完全閉塞 其中單純內(nèi)膜型和內(nèi)膜動(dòng)脈瘤型又可歸為循環(huán)型．動(dòng)脈周圍結(jié)節(jié)型又稱為結(jié)節(jié)型．上皮型又稱為彌散型 實(shí)際上4種類型是存在重疊的．可將其視為同一病理變化在不同階段的表現(xiàn)
3 臨床表現(xiàn)
NF1可侵犯全身多個(gè)器官和臟器 疾病發(fā)展緩慢．癥狀隨年齡增長逐漸出現(xiàn)．性別間不存在顯著差異111] NF1患者的血管病變多是不明顯的．但可涉及多重血管．癥狀多出現(xiàn)在兒童時(shí)期或青年期．且一旦出現(xiàn)多是致命性的 Reubi 最先對NF1患者發(fā)生血管病變時(shí)的臨床表現(xiàn)進(jìn)行了描述 此后在對NF1患者的長期隨訪中．逐漸發(fā)現(xiàn)了一系列因發(fā)生血管性病變而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，其中典型表現(xiàn)包括動(dòng)脈的狹窄、閉塞，動(dòng)脈瘤．假性動(dòng)脈瘤，破裂和動(dòng)靜脈瘺。這些病變可發(fā)生于全身各處血管，大、中口徑的血管易受損害，腎血管最易累及， 其中腎動(dòng)脈的狹窄較動(dòng)脈瘤更為常見．并以高血壓為主要的臨床表現(xiàn)，高血壓是NF1患者出現(xiàn)血管性病變時(shí)的一種重要臨床表現(xiàn)．其在NF1患者中的發(fā)病率較之正常人群更高．可發(fā)生于各個(gè)年齡階段 高血壓癥狀有時(shí)是NF1患者存在腎動(dòng)脈狹窄．主動(dòng)脈縮窄和嗜鉻細(xì)胞瘤時(shí)所表現(xiàn)出的癥狀。腎動(dòng)脈病變及其導(dǎo)致的高血壓在兒童中更為常見，病變累及心、腦和其他主要血管時(shí)可產(chǎn)生嚴(yán)重后果．甚至危及生命。頸內(nèi)動(dòng)脈病變較少見．但易發(fā)生自發(fā)性破裂或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。腦血管病的代表性病變部位，是頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈和大腦前動(dòng)脈．狹窄部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)谘茉煊吧铣霈F(xiàn)煙霧樣表現(xiàn)．稱之為Moyam0va?。@是一種對腦組織缺氧或放射性損害伽的應(yīng)答效應(yīng) 腦血管病變早期多無明顯癥狀，但隨著疾病的進(jìn)展，可導(dǎo)致患者死亡嗍。血管病變不僅發(fā)生在動(dòng)脈．也可以累及靜脈．尤其是頸內(nèi)靜脈．最易累及并導(dǎo)致嚴(yán)重后果
4 診斷和治療
4．1 診斷
NF1的診斷主要依靠NIH在1987年制定的標(biāo)準(zhǔn) ．絕大多數(shù)8歲以上的NF1患者都能滿足這個(gè)標(biāo)準(zhǔn).對于不滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)且高度懷疑的NF1患者．突變分析可作為重要的診斷手段,基因?qū)W檢測目前已可應(yīng)用于臨床．可早期對可能患有NF1的人群進(jìn)行突變分析 。NF1患者血管性病變的診斷主要依靠患者的臨床表現(xiàn)與影像技術(shù)的結(jié)合 神經(jīng)影像學(xué)對于早期發(fā)現(xiàn)NF1患者血管病變具有重要意義網(wǎng) 血管造影是診斷血管性病變的重要手段，能夠清晰顯示血管的狹窄、閉塞、動(dòng)脈瘤等病變。MRA、CT對NF1伴發(fā)血管病變時(shí)的診斷也有重要意義 組織病理學(xué)診斷可用于疾病的進(jìn)一步確診．發(fā)現(xiàn)病變血管的成分變化 應(yīng)用各種手段早期發(fā)現(xiàn)患者存在的血管性病變．早期采取相應(yīng)措施．有助于患者疾病的治療并防止意外情況發(fā)生
4_2 治療
對于伴發(fā)血管病變的NF1，手術(shù)治療及對癥治療仍是目前主要的治療方法 對于有血管病變癥狀或巨大動(dòng)脈瘤的NF1患者．手術(shù)切除病灶仍然是安全有效的治療方法嘲 對于狹窄、閉塞等病變可采用血管重建、自體血管移植等進(jìn)行處理。藥物、放射治療可作為輔助手段。目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠有效治療血管病變的藥物 在惡性腫瘤中針對血管增生的治療有助于控制腫瘤的發(fā)展 ．在良性腫瘤如NF1中．針對血管增殖的藥物也可嘗試應(yīng)用于NF1的治療 隨著分子靶向治療研究的進(jìn)展．針對Ras-Erk通路的特定靶向藥物治療可能是治療NF1患者血管病變的一個(gè)方向。Wong等 在小鼠模型上．應(yīng)用貝伐單抗阻斷VEGF通路治療神經(jīng)鞘瘤．發(fā)現(xiàn)抗一VEGF治療能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死．降低血管和腫瘤組織的增長速度。放射治療可能會(huì)增加第二腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)過顱腦部放射治療的NF1患者發(fā)生Moyamoyra病的幾率較未行放射治療患者明顯升高。因此．對于顱腦部行放射性治療的NF1患者．應(yīng)注意預(yù)防顱內(nèi)血管病變的發(fā)生基因治療是未來治愈NF1的最佳選擇．早期進(jìn)行基因篩查有利于疾病的預(yù)防和治療。目前．基因突變分析已可應(yīng)用于疾病的早期診斷．但尚未能應(yīng)用于疾病的治療 盡管NF1的基因位點(diǎn)早已發(fā)現(xiàn)．但由于其突變量過大且特異性差．使得難以確定突變與I臨床表現(xiàn)的對應(yīng)關(guān)系．且針對NF1患者血管性病變的突變亦未見報(bào)道 尋找導(dǎo)致血管性病變的基因位點(diǎn)將是預(yù)防和根治血管病變的重要方向
綜上所述．NF1是一種累及全身多系統(tǒng)、多器官的疾病，嚴(yán)重?fù)p害了患者健康．降低了生活質(zhì)量 NF1中的血管病變是其重要的臨床表現(xiàn)之一．嚴(yán)重影響患者健康并危及患者生命 隨著技術(shù)的發(fā)展和研究的深入．對NF1血管性病變的發(fā)病機(jī)制和病理變化有了進(jìn)一步的認(rèn)識．為早期發(fā)現(xiàn)病變和防止意外情況發(fā)生提供了可能。
目前．手術(shù)仍是主要的治療手段．針對病變發(fā)生通路的靶向性治療是疾病治療的新方向．最終在基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血管病變發(fā)生的突變位點(diǎn)將是徹底治愈疾病的希望
參考文獻(xiàn)
