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研究背景：
基于PD－1/PD－L1的免疫療法在非小細(xì)胞肺癌中顯示出了令人鼓舞的效果。目前，有三種藥物——pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab已經(jīng)通過了美國FDA的審查，可以在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中一線治療失敗后應(yīng)用。第四種藥物——durvalumab在非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用仍處于臨床試驗(yàn)階段。此外，pembrolizumab已經(jīng)被FDA 批準(zhǔn)用作進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌的一線用藥。 目前一藥一診斷的共同開發(fā)模式使得這些治療藥物都同時(shí)伴有特定的免疫組化檢測方法。其中兩種已經(jīng)被批準(zhǔn)的用于非小細(xì)胞肺癌中的檢測方法由Dako公司研發(fā)，并被優(yōu)化用于Dako Link 48染色平臺。另外兩種方法（一種被批準(zhǔn)，一種尚未）由Ventana BenchMark 平臺研發(fā)。具體見表1. 表格1  多種檢測方法帶來了臨床治療決策的困難，對不同檢測方法檢測結(jié)果的一致性評估對于開展PD-L1相關(guān)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。 藍(lán)印程序化死亡配體1（Prgogrammed Death Ligand 1,PD-L1）免疫組化對比研究項(xiàng)目基于商業(yè)和學(xué)術(shù)的合作，旨在為臨床試驗(yàn)中分析和對比四種PD-L1免疫組化檢測方提供信息。該研究目前處于臨床1期階段，研究結(jié)果將為2期臨床提供重要支持。 研究方法： 福爾馬林固定，石蠟包埋的非小細(xì)胞肺癌患者的組織由獨(dú)立的第三供應(yīng)方提供。所有患者未接受過治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)或免疫檢查點(diǎn)抑制療法。共納入39例患者的樣本，這些樣本顯示出了一系列的TC（tumor cell， TC）染色,IC(immune cell, IC)染色,以及TC結(jié)合IC染色。樣本的分布并不代表臨床試驗(yàn)中PD-L1表達(dá)的分布，樣本的選擇和組織學(xué)亞型，分期，年齡，性別以及其他因素?zé)o關(guān)。 表格2 藍(lán)印項(xiàng)目：材料和技術(shù)流程  39例檢測樣本分別采用Dako（28－8，22C3）和 Ventana （SP142,SP263）各自的免疫組化檢測方法。在PD-L1染色以外，還進(jìn)行常規(guī)HE 染色以便確認(rèn)病理醫(yī)生對每一張切片的診斷。三個(gè)病理學(xué)家進(jìn)行獨(dú)立閱片，閱片的內(nèi)容包括腫瘤細(xì)胞染色和免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞）染色。染色的比例采用半定量評分系統(tǒng)，染色的強(qiáng)度不在評估范圍內(nèi)。和治療決策采用的標(biāo)準(zhǔn)一樣，基于一個(gè)預(yù)先設(shè)定的閾值，并結(jié)合評分系統(tǒng)進(jìn)行判斷。本試驗(yàn)的閾值唯一，即對于28-8染色和22C3染色腫瘤細(xì)胞染色閾值為1%，對SP263染色閾值為25%。對于SP142染色而言，閾值為腫瘤細(xì)胞染色1%或PD-L1陽性淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤區(qū)1%。結(jié)合不同的檢測方法和閾值臨床診斷分類進(jìn)行分析。 研究結(jié)果：   圖1 基于每種檢測方法和每個(gè)病例的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的染色比例分析對比
數(shù)據(jù)點(diǎn)代表了三個(gè)病理學(xué)家對每一例患者某種檢測方法的判定的平均分?jǐn)?shù)。疊加的點(diǎn)代表數(shù)值相同。沒有采用臨床的診斷閾值。四種檢測方法的分?jǐn)?shù)波動(dòng)范圍采用“最佳”顏色曲線進(jìn)行對比分析。  圖2：腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的染色百分比
對腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞染色比例基于觀察者的成對關(guān)聯(lián)分析結(jié)果。每一個(gè)點(diǎn)代表不同的檢測方法所對應(yīng)的染色比例。以A 表中的第一個(gè)圖為例，在圖左上部分被圈住的紅色三角形點(diǎn)，代表path－SP142 閱片醫(yī)生判定22C染色腫瘤細(xì)胞比例為40%，28-8染色為30%。45度回歸線代表相關(guān)性佳，重疊的回歸線顯示觀察者之間的變異程度。   圖3：不同臨床閾值區(qū)間的比較
熱圖（A）和 Venn圖（B）顯示了基于不同檢測方法和評分高于或低于臨床閾值的診斷性PD-L1分類。圖A 顯示了檢測方法／評分系統(tǒng)的結(jié)合。淺灰色代表低于各自的臨床閾值，深灰色代表高于閾值。38例患者中有5例顯示在低于閾值情況下的一致性，19例患者高于閾值表達(dá)的一致性，剩余的14例顯示出不同的檢測方法之間的不一致性。 表3：對比不同檢測方法交換臨床診斷閾值后的整體比例的一致性     圖4：代表性的腫瘤染色情況 染色從陰性或弱到強(qiáng)的變化，5例具有代表性的非小細(xì)胞肺癌在20X放大的情況下PD-L1染色情況。22C,28-8和SP263檢測方法在整體分布類型和腫瘤細(xì)胞覆蓋方面結(jié)果較一致，而SP142染色的腫瘤細(xì)胞在大部分的病例中都相對較少。 圖A,B,C,D,E,F 和G依次顯示了浸潤免疫細(xì)胞從少到多的情況，同時(shí)也應(yīng)注意到四種檢測方法對于浸潤免疫細(xì)胞的表達(dá)檢測變異 程度較大。 研究結(jié)論： 藍(lán)印 PD-L1 免疫組化對比研究顯示，四種PD-L1免疫檢測方法中的三種在腫瘤細(xì)胞染色方面結(jié)果相近，第四種染色腫瘤細(xì)胞相對較少。所有的檢測方法同時(shí)對免疫細(xì)胞進(jìn)行了染色，但是不同檢測方法的變異程度相比腫瘤細(xì)胞染色的變異程度較大。通過對比不同的檢測方法和閾值，該研究顯示，對于一部分病人而言，即便PD-L1的表達(dá)相似，但是檢測方法和閾值的不同，也會(huì)導(dǎo)致對PD-L1表達(dá)狀態(tài)的錯(cuò)誤分類。對于特定治療相關(guān)的PD-L1 的閾值的選取需要選擇合適的可選檢測方法以便提供更多信息。 參考文獻(xiàn)： Hirsch et al. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 2 了解更多內(nèi)容敬請下載"病理學(xué)界"手機(jī)APP。 版權(quán)申明: 本網(wǎng)站所有注明“來源：艾蘭博曼醫(yī)學(xué)網(wǎng)”的文字、圖片和音視頻資料，版權(quán)均歸艾蘭博曼醫(yī)學(xué)網(wǎng)所有，歡迎轉(zhuǎn)載，但請務(wù)必注明出處“艾蘭博曼醫(yī)學(xué)網(wǎng)”，否則將追究法律責(zé)任。本網(wǎng)所有注明來源為其他媒體的內(nèi)容僅出于傳遞更多信息之目的，版權(quán)歸原作者所有，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理。
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