再談腫瘤的免疫治療

免疫治療是指通過免疫系統(tǒng)達(dá)到對抗癌癥目的的治療方式，也是生物治療的一種。識別和殺死異常細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的天然屬性，但是癌癥細(xì)胞經(jīng)常有逃避免疫系統(tǒng)的能力。過去幾年，癌癥免疫領(lǐng)域的快速發(fā)展產(chǎn)生了幾種治療癌癥的新方法，通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)中某些成分的活性或者解除癌癥細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抑制來發(fā)揮作用。腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，在2013年被《科學(xué)》雜志評為年度最重要的科學(xué)突破并有望成為繼手術(shù)，化療，放療，靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場革新。

什么是PD-1

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。為CD28超家族成員,其最初是從凋亡的小鼠T細(xì)胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為靶點(diǎn)的免疫調(diào)節(jié)對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點(diǎn)，相應(yīng)的抗體也可以起到相同的作用。

什么是PD-1抗體

PD-1抗體首次露面要追溯到2013年，當(dāng)時(shí)施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda宣布臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果：在癌癥已經(jīng)轉(zhuǎn)移并且所有已有治療方案都無效的黑色素瘤晚期患者身上，這兩種藥物讓60%的患者腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些患者平時(shí)的生存時(shí)間只能以周計(jì)算，而這兩種免疫藥物讓60%以上的患者活了超過2年！

由于PD-1的原理是間接激活人體的免疫系統(tǒng)，通過免疫細(xì)胞殺死腫瘤，而不是直接作用于腫瘤細(xì)胞，這讓免疫療法PD-1成為目前抗癌藥物中覆蓋癌癥范圍最廣的一種。

PD-1/PD-L1適應(yīng)癥

目前全球已上市PD-1/PD-L1抑制劑共有四種，Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio。已經(jīng)通過美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：

黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、尿路上皮癌以及默克細(xì)胞癌。

其中PD-1抑制劑Opdivo有六個(gè)適應(yīng)癥：黑色素瘤、腎癌、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌和尿路上皮癌。

PD-1抑制劑Keytruda有四個(gè)適應(yīng)癥：黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌，其中非小細(xì)胞肺癌當(dāng)在患者PD-L1表達(dá)大于50%時(shí)，可作為一線使用。

PD-L1抑制劑Tecentriq獲批兩個(gè)適應(yīng)癥：非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌。

新近獲批的另一款PD-L1抑制劑Bavencio，化學(xué)名avelumab，用于治療一種叫做默克細(xì)胞癌（MCC）的罕見皮膚癌。

PD-1/PD-L1單克隆抗體種類

目前，臨床應(yīng)用的PD-1抗體主要有2種，PD-L1抗體也有2種，最新的一種為2017年3月底獲批上市：

l納武單抗(nivolumab)（化學(xué)名）/Opdivo（商品名）：俗稱的O藥。FDA批準(zhǔn)該藥用于晚期黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺鱗癌和晚期轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸部腫瘤以及膀胱癌的治療。納武單抗在非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示均有顯著療效，而且治療過程中耐受性好，不良反應(yīng)輕微。

派姆單抗(pembrolizumab)（化學(xué)名）/Keytruda（商品名）：俗稱的K藥。美國FDA批準(zhǔn)派姆單克隆抗體用于難治性黑色素瘤的治療，后又批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。對晚期黑色素瘤的臨床試驗(yàn)顯示效果理想，不良反應(yīng)輕微；晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也顯示了理想的前景，并在2016年底獲得了PD-L1表達(dá)大于50%的患者一線用藥的資格。

l阿特珠單抗（atezolizumab）（化學(xué)名）/Tecentriq（商品名）：俗稱的T藥。阿特珠單抗是第一個(gè)獲批的PD-L1抑制劑，羅氏開發(fā)生產(chǎn)，目前獲批用于非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌，不良反應(yīng)極輕微，治療效果與PD-1基本相當(dāng)，沒有本質(zhì)性差異。

阿維單抗（avelumab）（化學(xué)名）/Bavencio（商品名）：未來可能被習(xí)慣性稱為B藥。這是輝瑞開發(fā)的PD-L1抑制劑，新近獲批用于默克細(xì)胞癌，未來必然成為免疫檢查點(diǎn)療法的有力競爭者。越來越多的藥物進(jìn)入市場，有助于價(jià)格的進(jìn)一步回落，從而給患者帶來實(shí)惠。

關(guān)于PD-1的使用問題

使用PD-1抑制劑前要做檢測么

Opdivo和Keytruda對PD-L1表達(dá)水平不同的非小細(xì)胞肺癌患者做過小樣本臨床實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)即使PD-L1為陰性（表達(dá)<>

另外在有些腫瘤當(dāng)中，提示藥物反應(yīng)率的則是其他一些指標(biāo)，例如結(jié)直腸癌為dMMR。目前國外臨床試驗(yàn)通行的檢測手段是免疫組化。國內(nèi)的基因檢測公司可以做PD-L1的免疫組化，病人需要提供白片，檢測費(fèi)用1200RMB左右。關(guān)于基因檢測的具體問題可聯(lián)系吉利德康進(jìn)行詳細(xì)咨詢。

什么人可以使用PD-1

在用藥之前患者需要滿足以下條件。保證患者在使用PD-1之前身體情況不能太糟糕。

PD-1如何注射

PD-1抑制劑需通過靜脈滴注來使用。但這也出現(xiàn)了一個(gè)問題，因?yàn)镻D-1未在國內(nèi)上市，國內(nèi)醫(yī)生很多情況下會拒絕為患者進(jìn)行滴注，主要原因是擔(dān)心安全性問題。

國內(nèi)有些患者會通過手機(jī)APP預(yù)約醫(yī)護(hù)人員上門滴注，不過一般上門預(yù)約的醫(yī)護(hù)人員處理的都是普通非重大疾病藥物的注射或滴注，PD-1作為治療腫瘤的免疫藥物，在輸液過程中可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)不可忽視，因此吉利德康提醒患者們還是要綜合考慮后再做決定。關(guān)于PD-1用藥問題如有疑問，請聯(lián)系吉利德康進(jìn)行咨詢。

PD-1的用法用量：

PD-1有哪些不良反應(yīng)

腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，即利用免疫檢查點(diǎn)抑制劑恢復(fù) T 細(xì)胞的激活狀態(tài)，借助人體免疫系統(tǒng)釋放毒性因子等達(dá)到殺滅腫瘤目的的治療策略。免疫檢查點(diǎn)抗體由于在應(yīng)用過程中激活免疫系統(tǒng)，可能導(dǎo)致自身多個(gè)器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

“使用免疫療法時(shí)要考慮藥物的不良反應(yīng)，比較嚴(yán)重的主要是因?yàn)楦蓴_了病人的正常免疫機(jī)制而引發(fā)的間質(zhì)性肺炎?！?/span>

另外，國內(nèi)的活動(dòng)性乙肝以及進(jìn)行過肝移植的病人使用一定要小心。在美國乙肝病人很少，目前還沒有用藥證據(jù)，但事實(shí)上在慢性免疫性疾病的病人身上用藥都要非常小心。

如果患者在使用過程中副作用癥狀不明顯，可不進(jìn)行干預(yù)，但如果不適癥狀嚴(yán)重，則必須要咨詢有相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，使用激素減輕癥狀甚至終止用藥。

PD-1會耐藥么

作為一種免疫藥物，PD-1抑制劑靶點(diǎn)位于正常的免疫細(xì)胞，通過增強(qiáng)和動(dòng)員免疫系統(tǒng)來治療腫瘤，因此從這一方面來講，PD-1抑制劑與靶向藥（針對癌癥細(xì)胞）有著根本的不同。

但它也存在著對免疫系統(tǒng)作用時(shí)間長短的問題，也就是說可能經(jīng)過1年或者幾年的使用，PD-1抑制劑可能對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)不再起作用，不過免疫類藥物一旦有效，它們維持的療效會相對較久。有大量事實(shí)證明，持續(xù)緩解可能超過2年

PD-1聯(lián)合用藥方案

Opdivo＋CTLA-4抑制劑伊匹單抗：

目前已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合用藥，可以改善未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者的無進(jìn)展生存期（PFS）：94%的一年生存率；88%的兩年生存率，41%的三年生存率，極大的延長了晚期黑色素瘤患者的無病生存期，要知道，之前黑色素瘤極為難治，患者生存期通常用周來計(jì)算。

PD-1抗體Opdivo聯(lián)合卡博替尼：

卡博替尼(也叫184)是一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向藥物，包括MET和VEGFR2靶點(diǎn)，已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療甲狀腺癌和腎癌。有數(shù)據(jù)表明184可以有調(diào)節(jié)腫瘤患者免疫功能的作用。所以研究人員設(shè)計(jì)了該臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示18位患者6位腫瘤縮小至少30%，有效率是33%；7位患者腫瘤穩(wěn)定不進(jìn)展，所以疾病控制率是71%。

常見的副作用：腹瀉、聲音嘶啞、血小板降低、低鈉、中性粒細(xì)胞減少、疲勞等，沒有嚴(yán)重的致死的副作用，不過有的患者由于副作用比較大需要減量使用。最后，研究人員認(rèn)為卡博替尼聯(lián)合Opdivo的副作用可控，不過卡博替尼的劑量60mg太高，使用40mg聯(lián)合3mg/kg的Opdivo效果不錯(cuò)。

PD-1抗體Opdivo聯(lián)合阿西替尼

阿西替尼是一個(gè)抗血管生成的藥物，已經(jīng)被批準(zhǔn)在腎癌的二線用藥。研究人員研究了阿西替尼聯(lián)合PD-1抗體針對晚期腎癌患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示52名患者中35名患者腫瘤縮小，包括2位患者腫瘤消失，有效率67.3%；11名患者腫瘤沒有長大，疾病控制率88%。

常見的副作用：高血壓、腹瀉、頭疼、低鈉血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高。四位患者由于腫瘤進(jìn)展退組。

PD-1抗體Keytruda聯(lián)合樂伐替尼

樂伐替尼也叫E7080，是一個(gè)多靶點(diǎn)的抑制劑，靶點(diǎn)包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的數(shù)據(jù)不錯(cuò)，副作用不是很大。研究結(jié)果顯示13名患者中7位腫瘤縮小，有效率54%；6位患者腫瘤沒有長大，疾病控制率100%。

常見副作用：肝損傷、疲勞、高血壓、關(guān)節(jié)痛和食欲減退等。24mg的劑量有點(diǎn)高，20mg還可以接受。

PD-1在部分肺癌人群中超越化療，可以讓許多晚期患者活得更長，活得更好。不過很多癌癥患者是在嘗試過傳統(tǒng)手術(shù)，放、化療，甚至中藥、偏方等一切能搜集到的手段之后，才想到和接觸到PD-1。但其實(shí)這是一個(gè)誤區(qū)，因?yàn)榛颊叨刀缔D(zhuǎn)轉(zhuǎn)一大圈之后，無論是身體免疫力還是抵抗力都已經(jīng)十分低下。因?yàn)槿绻颊咴谝呀?jīng)十分虛弱的情況下使用PD-1，很可能副作用不可耐受或自身免疫力太差對PD-1反應(yīng)不佳，從而錯(cuò)失時(shí)機(jī)。所以吉利德康建議患者，不要等到最后關(guān)頭才孤注一擲。說到底，PD-1抑制劑也是通過發(fā)揮免疫系統(tǒng)來對抗癌癥，如果患者的免疫系統(tǒng)已被摧殘得七零八落，老弱殘兵又如何上戰(zhàn)場與頑強(qiáng)的腫瘤作戰(zhàn)呢？

歡迎關(guān)注張俊濤作品：

目錄

第一節(jié)：癌來了/

1、這個(gè)殺手不一般

2、癌癥到底是個(gè)什么?。?/span>

3、從天使到惡魔，腫瘤“誕生”之謎

4、身懷絕技、武藝高強(qiáng)的癌細(xì)胞

5、草根的逆襲，癌司令的反革命史

6、兵來將擋，癌來食伐                       

第二節(jié)：為什么得癌癥的人偏偏是我？/

1、環(huán)境污染的犧牲品

2、性格與情緒的產(chǎn)物

3、家族“紀(jì)念品”

4、癌有三張口

5、職業(yè)催生腫瘤 

6、微生物與寄生蟲作祟

7、性與生育之殤 

8、藥物及其他

第三節(jié)：吃出來的癌癥/

1、舌尖上的癌癥

2、不經(jīng)意吃下的致癌“毒品”

3、沒有不好的食物，只有不合理的膳食

4、不良飲食習(xí)慣招徠癌癥

5、衷情重口味，誤入癌歧途

6、煙加酒，腫瘤醫(yī)院走

7、吃貨，吃禍？

第四節(jié)：癌細(xì)胞最喜歡“吃”什么？/

1、嗜“糖”（葡萄糖）如命的“吃貨”

2、無“油”（亞油酸）不歡的“餓狼”

3、視“脂”（飽和脂肪酸）如鼠的“饞貓”

4、為“蛋”（蛋白質(zhì)與氨基酸）癡狂的“美食王”

5、其他

第五節(jié)：誰在助癌生長一臂之力？/

1、助癌“跑步前進(jìn)”的生長激素

2、讓癌細(xì)胞“茁壯成長”的胰島素

3、分裂分子：上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞生長因子

4、增殖專家：造血細(xì)胞生長因子

5、促癌精英：自泌生長因子

6、讓癌細(xì)胞“奮發(fā)圖強(qiáng)”的性激素

第六節(jié)：抗癌明星，你的名字叫食物/  

1、克癌“十字架”：十字花科蔬菜

2、御癌強(qiáng)手：茄科蔬菜

3、健康使者：百合科蔬菜

4、康復(fù)之星：菊花科蔬菜

5、滅癌神菇：菌菇類

6、亦食亦藥：薯、玉米、薏仁米

7、海洋瑰寶：海產(chǎn)品

8、抗癌之王：水果類

第七節(jié)：向食物搬救兵，吃出免疫力/

1、癌細(xì)胞，并非想象的那么任性

2、探訪人體內(nèi)的“正義之師”：免疫系統(tǒng)       

3、癌細(xì)胞的生存法則：免疫逃逸

4、免疫力的戰(zhàn)備物質(zhì)：營養(yǎng)素

5、飲食八把刀“砍掉”免疫力

6、如何吃出免疫力？   

7、升白（細(xì)胞）飲食

8、你的免疫力正常嗎？

第八節(jié)：用食物阻擊癌癥黑色心理/

1、精神的力量到底有多大？

2、人體也有“死亡腺”

3、性格缺陷腫瘤生

4、情緒不好癌癥來

5、用“心”戰(zhàn)勝癌癥

6、癌癥康復(fù)的五大“絕學(xué)”

7、把不良情緒交給食物

第九節(jié)：射向腫瘤的六大超級營養(yǎng)子彈/

1、神奇“脂”彈：歐米伽-3

2、植物化學(xué)子彈：植物化學(xué)物

3、殺癌“糖”彈：多糖

4、威力無比的“不均衡”子彈：不平衡氨基酸

5、集束營養(yǎng)子彈：維生素

6、多頭子彈：礦物質(zhì) 

第十節(jié)：解開癌癥的多元方程式——食物抗癌機(jī)制/

1、減少致癌物的合成、吸收和活化，攔截“恐怖分子”

2、防止基因突變，阻止細(xì)胞“叛變”

3、干預(yù)細(xì)胞的生長周期，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

4、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，讓癌細(xì)胞“棄惡從善”

5、控制腫瘤營養(yǎng)，“餓死”癌細(xì)胞

6、清除致炎物質(zhì)，為病變組織“滅火”

7、提高免疫力，增強(qiáng)人體“國防”實(shí)力

8、其它作用機(jī)理

第十一節(jié)：以食為藥，與癌“食”戰(zhàn)/

1、呼吸系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

2、消化系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

3、生殖系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

4、泌尿系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

5、造血系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

6、內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

7、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤飲食宜忌及食療

第十二節(jié)：戰(zhàn)勝癌癥的另一柄“魔杖”——綜合營養(yǎng)療法/

1、生命的保護(hù)神：歐米伽-3脂肪酸

2、克癌巨星：EGCG

3、抗癌神奇物質(zhì)：姜黃素

4、美味全能量抗癌食物：蔬果漿

5、全谷物主食：雜糧餐

第十三節(jié)：螃蟹橫行有盡時(shí)——食物抗癌的秘訣/

1、一不挨餓    

2、科學(xué)忌

3、三盤“素”食

4、原則四

5、五句  

6、六點(diǎn)  

7、七個(gè)字 

8、三高三低癌自愈

第十四節(jié)：喝出健康的智慧，癌癥病人最好喝什么？/

1、“殺機(jī)四伏”的水

2、癌癥病人應(yīng)該喝什么水最好？

3、飲料為什么不能長期喝？

4、牛奶與酸奶都能喝嗎？

5、咖啡到底能不能喝？

6、喝點(diǎn)紅酒（葡萄酒）可以嗎？

第十五節(jié)：為生命喝彩，為康復(fù)“加”油/

1、不吃油很危險(xiǎn)，吃錯(cuò)油更危險(xiǎn)

2、“高不成、低不就”的飽和脂肪酸

3、一無是處的反式脂肪酸

4、大有作為的單不飽和脂肪酸

5、能堪當(dāng)大任的多不飽和脂肪酸

6、各種油脂的脂肪酸的含量及比例

7、腫瘤康復(fù)人群選油之“葵花寶典”

8、錯(cuò)大了，六大食用油使用誤區(qū)           

第十六節(jié)：忌與不忌，飲食莫陷入哈姆雷特式的抉擇/

1、中西醫(yī)之爭：癌癥患者到底要不要忌口？

2、中醫(yī)告訴你為什么忌口

3、什么是發(fā)物？發(fā)物不能吃嗎？

4、禽、蛋不能吃嗎？ 

5、鱉、龜、蟹、魚蝦及海貨能吃嗎？

6、大豆、豆?jié){及豆制品能吃嗎？

7、忌口的六大誤區(qū)

第十七節(jié)：補(bǔ)與不補(bǔ)？腫瘤病人請慎用這些補(bǔ)品/

1、人參，抑癌還是促癌？

2、鹿茸，補(bǔ)藥還是毒藥？

3、阿膠，大膽進(jìn)補(bǔ)還是該謹(jǐn)慎服食？

4、燕窩，是癌癥之友還是康復(fù)大敵？

5、蜂王漿，是“長壽漿”還是“催癌湯”？

6、雪蛤，要美麗還是要健康？

7、牛初乳，提高免疫力還是提高細(xì)胞增殖力？

第十八節(jié)：吃與不吃？腫瘤病人可以適當(dāng)選擇這些保健食品/

1、抗癌奇“花”：灰樹花

2、森林中的紅寶石：牛樟芝

3、人間瑞草：靈芝

4、藥中之王：冬蟲夏草

5、八珍之首：海參

6、救命仙草：鐵皮石斛……