卵巢早衰（premature ovarian failure,POF）是一直被臨床廣泛使用的專業(yè)術(shù)語(yǔ)，指女性40歲之前出現(xiàn)閉經(jīng)，伴有FSH水平升高（FSH>40 U/L）、雌激素水平降低等內(nèi)分泌異常及絕經(jīng)癥狀；意指卵巢功能的過早、完全衰竭。隨著病因研究的深入和臨床病例的積累，人們逐漸意識(shí)到卵巢功能衰竭是一組臨床表現(xiàn)多樣、病因復(fù)雜且進(jìn)行性發(fā)展（包括隱匿期、生化異常期和臨床異常期“三階段”）的疾病。POF概念存在局限性，無法體現(xiàn)疾病的進(jìn)展性和多樣性，僅代表卵巢功能衰竭的終末階段。因此，2008年，美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（ASRM）提出了“原發(fā)性卵巢功能不全（primary ovarian insufficiency）”的概念。2016年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)（ESHRE）發(fā)表了最新的“POI處理指南”，將POI全稱更改為“早發(fā)性卵巢功能不全（prematureovarian insufficiency，POI）”。2016年，國(guó)際絕經(jīng)協(xié)會(huì)（IMS）最新發(fā)表的“中年女性健康管理及絕經(jīng)激素治療的推薦”中提及POI的診治。后兩個(gè)指南中將“原發(fā)性（primary）”換稱為“早發(fā)性（premature）”，且ESHRE指南將FSH的診斷閾值（40 U/L）降為25 U/L，旨在早期發(fā)現(xiàn)卵巢功能不全的女性，以達(dá)到早期診斷、早期治療的目的。為了使國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)師更好地管理和診治POI患者，更新知識(shí)，并與國(guó)際接軌，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)絕經(jīng)學(xué)組組織國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域的專家在參考國(guó)外相關(guān)指南及最新文獻(xiàn)后，結(jié)合我國(guó)的具體情況，形成了“早發(fā)性卵巢功能不全的激素補(bǔ)充治療專家共識(shí)”，以改變醫(yī)師及患者對(duì)POI、POF的認(rèn)識(shí)，讓早期階段的卵巢功能衰竭（即POI）患者得到充分的重視和必要的干預(yù)。

一、相關(guān)名詞和解釋

1.早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency,POI）：指女性在40歲之前卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（如停經(jīng)或稀發(fā)月經(jīng)）伴有高促性腺激素和低雌激素為特征。停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，間隔>4周連續(xù)兩次FSH>25 U/L（ESHRE的診斷閾值[2]）或FSH>40 U/L（IMS的診斷閾值[3]）。本共識(shí)采取的是ESHRE的診斷閾值，將疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)“關(guān)口前移”。

2.卵巢早衰（premature ovarian failure,POF）：同“提前絕經(jīng)（premature menopause）”，指40歲之前達(dá)到卵巢功能衰竭。閉經(jīng)時(shí)間≥4～6個(gè)月，兩次間隔4周以上FSH>40 U/L，伴有雌激素降低及絕經(jīng)癥狀。近年來，學(xué)界普遍認(rèn)為POF不能體現(xiàn)疾病的發(fā)展過程，故目前更傾向于采用POI。

3.卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarianreserve,DOR）：輔助生殖領(lǐng)域中的常用名詞，尚無確切定義，常指雙側(cè)卵巢的竇卵泡數(shù)<6個(gè)，抗苗勒管激素（amh）水平低于0.5～1.1 ng/ml（1="" ng/ml＝7.14="">

4.絕經(jīng)（menopause）：指婦女一生中的最后1次月經(jīng)，是個(gè)回顧性概念，一般需要在最后1次月經(jīng)的12個(gè)月之后方能確認(rèn)。絕經(jīng)的真正含義并非指月經(jīng)的有無，而是指卵巢功能的衰竭。

5.激素補(bǔ)充治療（hormone replacementtherapy,HRT）：對(duì)卵巢功能衰竭或不全女性在有適應(yīng)證且無禁忌證的前提下，個(gè)體化給予低劑量的雌激素和(或)孕激素藥物治療。對(duì)于正常年齡絕經(jīng)的女性，近年來更多采用絕經(jīng)激素治療（menopausehormone therapy,MHT）這一名詞。對(duì)于POI患者的治療，本共識(shí)建議仍采用HRT一詞。

二、POI的診斷

（一）臨床表現(xiàn)

POI患者常以月經(jīng)周期改變?yōu)橄日?，主要表現(xiàn)為停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，也可出現(xiàn)潮熱、盜汗、性交不適、陰道干澀、睡眠不佳、情緒改變、注意力不能集中、尿頻、性欲低下、乏力等雌激素缺乏癥狀，其臨床癥狀的嚴(yán)重程度各不相同，年輕患者癥狀較輕。手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性POI患者通常癥狀較重、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)；但有些POI患者沒有任何癥狀。臨床醫(yī)師對(duì)月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)的患者應(yīng)當(dāng)問診雌激素缺乏的相關(guān)癥狀。除此以外，已有證據(jù)表明，與絕經(jīng)者相同，POI患者也會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松、血脂異常、血壓波動(dòng)及心血管疾病。

（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)

POI以月經(jīng)紊亂、高促性腺激素和低雌激素為特點(diǎn)。本共識(shí)建議：女性年齡<40歲，出現(xiàn)停經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)4個(gè)月，并有連續(xù)兩次間隔4周以上的fsh>25 U/L，診斷為POI。AMH水平可間接反映卵巢內(nèi)的卵泡數(shù)量，是卵巢儲(chǔ)備更直接的指標(biāo)；但若月經(jīng)規(guī)律，即使低AMH水平也不能診斷為POI。超聲、腹腔鏡檢查和卵巢活檢等在POI診斷中的價(jià)值尚未肯定。

（三）POI的病因分析

POI的病因分析對(duì)臨床治療及隨訪有重要意義。某些性染色體缺陷及常染色體基因缺陷、自身免疫功能紊亂、感染或醫(yī)源性因素等均可導(dǎo)致POI發(fā)生。然而，接近50%的POI病因不明確。

1.染色體和基因缺陷：

（1）性染色體異常：研究表明，10%～12%的POI患者存在染色體的異常，其中94%為X染色體異常（X染色體結(jié)構(gòu)異?；騒染色體非整倍體）。1條性染色體全部缺失（45,X）或部分缺失，為特納綜合征；少數(shù)患者為多X染色體，往往表現(xiàn)為POI伴有智力低下；少數(shù)POI患者存在Y染色體，性腺腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，應(yīng)切除性腺，詳見性發(fā)育異常相關(guān)疾病的指南。

（2）脆性X智力低下基因（fragile-x mental-retardation 1，F(xiàn)MR1）前突變（premutation)：FMR1基因的三核苷酸重復(fù)序列CGG在正常人群中為8～50拷貝數(shù)的前突變，當(dāng)CGG達(dá)到200～1 000拷貝數(shù)的全突變時(shí)可導(dǎo)致智力障礙，稱為脆性X綜合征。攜帶前突變?yōu)?5～200拷貝數(shù)的女性一般不會(huì)有智力異常，但POI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加13%～26%。

（3）常染色體基因突變：青春期前診斷的一系列疾病，如半乳糖血癥，與POI發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)性相關(guān)。一系列常染色體基因突變可能與POI的發(fā)病有關(guān)，包括卵泡生成的相關(guān)基因（如NR5A1、NOBOX、FIGLA、FOXL2基因）、卵泡發(fā)育的相關(guān)基因（如BMP15、GDF9、inhibin A基因）、激素合成的相關(guān)基因（如FSH、FSHR、LH、LHR基因）等。然而，目前并不推薦POI患者行常染色體基因突變的篩查，除非有證據(jù)支持的特異性突變，如瞼裂狹小-內(nèi)眥贅皮-上瞼下垂綜合征（BPES）。

2.自身免疫性卵巢損傷：自身免疫性卵巢損傷導(dǎo)致的POI最具臨床相關(guān)性的是自身免疫性Addison病。

（1）自身免疫性腎上腺疾?。鹤陨砻庖咝阅I上腺疾病起源的POI占自身免疫性POI的60%～80%。21-羥化酶自身抗體（21OH-Ab）和腎上腺皮質(zhì)抗體（ACA）對(duì)于自身免疫性POI的診斷具有高度敏感性。21OH-Ab或ACA篩查陽(yáng)性的患者應(yīng)建議行腎上腺功能檢查以排除Addison病。

（2）自身免疫性甲狀腺疾病：與POI相關(guān)的自身免疫性甲狀腺疾病占所有POI的14%～27%。目前，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）是自身免疫性甲狀腺疾病最敏感的檢測(cè)指標(biāo)。對(duì)于TPO-Ab篩查陽(yáng)性的患者應(yīng)該建議其每年篩查促甲狀腺素（thyroidstimulatinghormone，TSH）。

（3）1型糖尿?。耗壳斑€缺乏足夠的證據(jù)常規(guī)對(duì)POI患者進(jìn)行糖尿病篩查。對(duì)于結(jié)局不良的1型糖尿病患者，往往在兒童或青少年時(shí)期已確診，遠(yuǎn)在POI發(fā)生之前，因此不建議常規(guī)篩查糖尿病。

3.感染因素：有文獻(xiàn)報(bào)道各種感染因素與POI的相關(guān)性，如流行性腮腺炎、HIV、帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核、瘧疾、水痘及志賀菌屬，但是僅見病例報(bào)告。因此，不建議感染因素的常規(guī)篩查。

4.醫(yī)源性因素：主要是放療、化療和手術(shù)對(duì)卵巢的損傷，因此當(dāng)某項(xiàng)醫(yī)療措施可能導(dǎo)致POI發(fā)生的時(shí)候，需要與患者討論并取得知情同意。放療與POI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)取決于放療的區(qū)域、劑量及患者年齡。具有生殖毒性的化療多數(shù)是有藥物及劑量依賴性的，并且與患者年齡相關(guān)。然而，烷化劑對(duì)兒童或成人都具有生殖毒性。目前子宮切除術(shù)對(duì)卵巢功能影響的證據(jù)有限，沒有研究表明輸卵管絕育術(shù)與POI的相關(guān)性。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫手術(shù)可能影響絕經(jīng)年齡，并與POI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

5.特發(fā)性POI及其他：盡管POI的多個(gè)病因已被闡明，仍有接近50%的POI因找不到確切病因而被診斷為特發(fā)性POI。此外，吸煙、飲酒及營(yíng)養(yǎng)因素可能影響絕經(jīng)年齡，但尚未確定為POI的確切病因。盡管沒有證據(jù)表明吸煙與POI存在因果關(guān)系，但是吸煙對(duì)卵巢有毒性，且與早絕經(jīng)相關(guān)，因此，建議有POI傾向的女性戒煙。

三、POI的長(zhǎng)期管理及轉(zhuǎn)歸

（一）骨健康

雌激素對(duì)骨健康有保護(hù)作用已是共識(shí)，所以，雌激素缺乏可因骨丟失而引起骨量減少、骨質(zhì)疏松。雌激素缺乏引起的快速骨丟失在雌激素缺乏后早期（絕經(jīng)10年內(nèi)）每年為2%～3%。POI患者由于雌激素缺乏的程度不同，對(duì)骨的影響存在差異。大多數(shù)POI患者可以多年無癥狀，直到骨折發(fā)生時(shí)才被關(guān)注。POI患者有骨量減少及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，大量臨床研究證明了這種風(fēng)險(xiǎn)的存在。大量證據(jù)表明，適當(dāng)進(jìn)行HRT，同時(shí)進(jìn)行生活方式調(diào)整，有助于改善POI患者的骨丟失狀況，而對(duì)于那些已有骨質(zhì)疏松的POI患者，則應(yīng)同時(shí)采用抗骨質(zhì)疏松治療。

（二）心血管問題

20世紀(jì)50年代末，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到絕經(jīng)前切除卵巢會(huì)增加女性心血管疾病的發(fā)生率，故此推測(cè)，POI患者因卵巢功能的提前衰竭和內(nèi)源性雌激素產(chǎn)生不足，也將增加心血管疾病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。有隊(duì)列研究顯示，40歲之前自然發(fā)生POI的女性有早期發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。特納綜合征是特殊類型的POI，發(fā)生冠心病和(或)腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能是普通人群的2倍，死于心血管疾病的概率比健康婦女高4倍。相對(duì)于同年齡的個(gè)體，POI患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高；更早且持續(xù)的雌激素缺乏會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但目前尚缺乏有效篩查POI或特納綜合征女性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的工具。要求對(duì)診斷為POI的女性進(jìn)行心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，每年至少檢測(cè)血壓、體質(zhì)量、血脂、空腹血糖和糖化血紅蛋白，對(duì)其他風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行有針對(duì)性的評(píng)估。除此之外，所有初診的特納綜合征患者均應(yīng)通過心臟科醫(yī)師進(jìn)行先天性心臟疾病的專業(yè)評(píng)估。絕經(jīng)相關(guān)的多項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)早期的健康女性使用HRT的風(fēng)險(xiǎn)可能更小，獲益更大。POI患者的HRT對(duì)血脂、血壓、胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能均可發(fā)揮有利的作用。盡管缺乏縱向研究數(shù)據(jù)，仍強(qiáng)烈建議POI患者早期行HRT以控制未來心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)應(yīng)告知POI患者增加心血管疾病危險(xiǎn)性的相關(guān)因素，建議其改變生活方式，如戒煙、行定期負(fù)重運(yùn)動(dòng)、保持適宜的體質(zhì)量。

（三）神經(jīng)功能相關(guān)問題

目前，直接針對(duì)POI及其對(duì)神經(jīng)功能影響的研究有限。有研究報(bào)道，特納綜合征患者與同年齡、同身高、同等智商和同等社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位的正常女性相比，在情緒識(shí)別、視覺空間、注意力、工作記憶力及執(zhí)行力上均表現(xiàn)較差。與對(duì)照組相比，F(xiàn)MR1基因前突變的女性攜帶者，并不增加智力發(fā)育障礙問題。X染色體三倍體（47,XXX）和多倍體通常與學(xué)習(xí)障礙相關(guān)，如語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)（肌張力低下）發(fā)育遲緩、注意力、執(zhí)行力及社會(huì)情緒行為問題。關(guān)于通過干預(yù)手段改善POI患者神經(jīng)功能的研究結(jié)果不一致，有限的數(shù)據(jù)表明，雌激素治療是適當(dāng)且必要的，雌激素可以預(yù)防自發(fā)性POI患者的認(rèn)知功能減退或認(rèn)知功能低下，但是對(duì)特納綜合征患者，盡管給予足量雌激素治療，其空間感知能力、視覺運(yùn)動(dòng)整合能力的改善相對(duì)困難，影響識(shí)別、視覺記憶、注意力及執(zhí)行力。一些回顧性觀察研究表明，手術(shù)絕經(jīng)的女性如不行HRT，其認(rèn)知功能會(huì)急劇下降，患癡呆和帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)增加。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究及1項(xiàng)短期小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，化療和手術(shù)導(dǎo)致的絕經(jīng)使非文字記憶功能下降，可通過高劑量經(jīng)皮雌激素或雄激素治療逆轉(zhuǎn)。IMS 2016年的“推薦”中建議，MHT不被用來提高絕經(jīng)女性的認(rèn)知功能，但對(duì)于手術(shù)導(dǎo)致的絕經(jīng)女性，在卵巢切除后開始雌激素治療對(duì)短期認(rèn)知功能有改善作用。此外，在絕經(jīng)后有抑郁癥的年齡較輕女性應(yīng)用MHT對(duì)抑郁癥是否有改善作用，研究結(jié)果不一致；在絕經(jīng)過渡期，短期雌激素治療顯著改善或緩解抑郁癥和抑郁障礙的可能性增加。在自然絕經(jīng)年齡（即50歲左右）之前，沒有證據(jù)表明HRT會(huì)對(duì)大腦功能產(chǎn)生副作用，HRT應(yīng)該成為生活方式改變的一部分。

（四）泌尿生殖系統(tǒng)問題

持續(xù)的低雌激素可引起外陰陰道萎縮，但是關(guān)于自發(fā)性POI患者的泌尿生殖綜合征的發(fā)生率沒有報(bào)道。研究基本證實(shí)，全身和局部HRT對(duì)緩解泌尿生殖綜合征有效。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、歐洲絕經(jīng)與雄激素協(xié)會(huì)（EMAS）和IMS的相關(guān)指南均推薦雌激素可用于治療陰道干澀。對(duì)于有HRT禁忌證者，陰道保濕霜或潤(rùn)滑劑可以用來治療陰道不適和性交痛等癥狀。

（五）POI患者的壽命和生命質(zhì)量

多數(shù)研究結(jié)果顯示，未經(jīng)治療的POI患者壽命縮短，其死因主要源于心血管疾病和肥胖等因素；HRT可能降低其風(fēng)險(xiǎn)，但目前仍缺乏關(guān)于HRT對(duì)POI患者死亡率影響的長(zhǎng)期前瞻性研究。因此，對(duì)POI患者除了HRT外，應(yīng)該對(duì)POI患者如何減少心血管疾病的發(fā)生給予建議，如不吸煙、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、保持適宜的體質(zhì)量。研究表明，與POI相關(guān)的問題，如是否患有惡性腫瘤、是否有惡性腫瘤的高危因素、血管舒縮癥狀、不孕等都可能影響患者的生命質(zhì)量。雌激素治療可改善POI患者的生命質(zhì)量已基本得到認(rèn)可，但聯(lián)合雄激素治療是否可進(jìn)一步改善總體幸福感尚存在爭(zhēng)議。關(guān)于POI與性健康的研究較少，目前的資料主要來源于正常年齡絕經(jīng)的女性。與自然絕經(jīng)不同的是，POI對(duì)性的影響既有生理的變化，又有繼發(fā)于診斷之后的心理負(fù)擔(dān)、不孕等因素，手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性POI對(duì)性的影響還與其他因素相關(guān)，如陰道縮短、原發(fā)疾病的影響等。

四、POI的治療

（一）生活方式的調(diào)整

有許多可改變的高危因素可能增加年輕POI患者的骨折和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括吸煙、缺乏鍛煉、缺乏維生素D和鈣、飲酒、低體質(zhì)量。對(duì)于沒有骨折風(fēng)險(xiǎn)的POI患者，這些因素也會(huì)導(dǎo)致其骨密度降低。因此，平衡膳食、維生素D和鈣的充分?jǐn)z入、負(fù)重鍛煉、維持適宜的體質(zhì)量、戒煙是重要的干預(yù)措施[2]。

（二）HRT

POI患者行HRT的目的不僅是為了緩解低雌激素相關(guān)的癥狀，還需考慮對(duì)心血管疾病和骨骼的有益作用。目前的證據(jù)提示，POI患者行HRT可能對(duì)心血管疾病和骨質(zhì)疏松起到一級(jí)預(yù)防的作用。POI患者行HRT獲益更多，風(fēng)險(xiǎn)更小。只要沒有禁忌證，POI患者應(yīng)給予HRT。由于診斷POI之后仍有5%的妊娠率，在POI早期有避孕需求者可以考慮短期應(yīng)用復(fù)方口服避孕藥（COC），但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。HRT與COC相比，對(duì)骨骼及代謝更有利。

1.HRT的總體原則：

診斷和治療原則以及禁忌證和慎用情況參考《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》，其提供了評(píng)估和治療的框架。針對(duì)POI，還應(yīng)遵循以下原則：

（1）由于POI對(duì)健康的危害遠(yuǎn)高于自然絕經(jīng)，且POI的類絕經(jīng)癥狀相對(duì)較輕，因此，一旦明確有雌激素缺乏的問題，在無禁忌證并兼顧慎用情況的基礎(chǔ)上，即可開始HRT，POI本身即可視為適應(yīng)證。在自然絕經(jīng)年齡（50歲左右）前行HRT不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）POI患者的HRT應(yīng)按照相應(yīng)原則持續(xù)進(jìn)行，并應(yīng)持續(xù)治療至自然絕經(jīng)的平均年齡，之后可參考絕經(jīng)后HRT方案繼續(xù)進(jìn)行。

（3）與正常年齡絕經(jīng)的女性相比，POI患者行HRT需要更大劑量的雌激素。推薦的雌激素劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100μg/d。有子宮的女性雌激素治療時(shí)應(yīng)添加孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜。在50歲前，有子宮的女性推薦雌孕激素序貫療法，以產(chǎn)生周期性的月經(jīng)樣出血。

（4）治療期間需每年常規(guī)隨診，以了解患者用藥的依從性、滿意度、副反應(yīng)以及可能需要改變方案、劑量的需求。POI患者需要HRT的時(shí)間更長(zhǎng)，建議選用天然或接近天然的雌激素及孕激素，以減少對(duì)乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。

2.常用的HRT藥物：

（1）雌激素：①口服途徑：17β-雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素等天然雌激素。②經(jīng)皮途徑：半水合雌二醇貼、雌二醇凝膠。③經(jīng)陰道途徑：雌三醇乳膏、結(jié)合雌激素軟膏、普羅雌烯陰道膠囊或乳膏、氯喹那多-普羅雌烯陰道片。

（2）孕激素：天然孕激素包括微?；S體酮膠丸和膠囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17α-羥孕酮衍生物和19-去甲睪酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。初步研究提示，HRT時(shí)應(yīng)用天然孕激素或地屈孕酮與其他合成孕激素相比，可能具有較低的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.HRT的具體方案：

（1）單純雌激素治療：適用于已切除子宮的POI患者。推薦劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100μg/d，連續(xù)應(yīng)用。具體劑量還需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

（2）雌孕激素序貫治療：適用于有完整子宮、仍希望有月經(jīng)樣出血的POI患者。這種用藥方式是模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每周期加用孕激素10～14 d。按雌激素的應(yīng)用時(shí)間又分為周期序貫和連續(xù)序貫，前者每周期停用雌激素2～7 d，后者連續(xù)應(yīng)用雌激素。雌激素推薦：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100μg/d（應(yīng)根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化調(diào)整）。孕激素多采用：地屈孕酮10 mg/d、微?；S體酮膠丸100～300 mg/d或醋酸甲羥孕酮4～6 mg/d。也可采用復(fù)方制劑，連續(xù)序貫方案可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片（每盒28片，前14片每片含2 mg 17β-雌二醇，后14片每片含2 mg 17β-雌二醇+10 mg地屈孕酮），按序每日1片，用完1盒后直接開始下一盒，中間不停藥。周期序貫方案可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝（每盒21片，前11片每片含2 mg戊酸雌二醇，后10片每片含2 mg戊酸雌二醇+1 mg醋酸環(huán)丙孕酮），按序每日1片，用完1盒后停藥7 d再開始服用下一盒。由于序貫治療方案相對(duì)復(fù)雜，復(fù)方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，更鼓勵(lì)采用復(fù)方制劑。

（3）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合用藥：由于POI患者通常較年輕，且需要的雌激素量高于絕經(jīng)后女性，易發(fā)生突破性出血，一般不采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案進(jìn)行HRT。

（4）陰道局部雌激素的應(yīng)用：僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時(shí)，以及對(duì)腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥。若全身用藥后陰道局部仍有癥狀，也可以在全身用藥時(shí)輔助陰道局部用藥。用藥方法：陰道用藥，每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥2～3次。陰道局部應(yīng)用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚無資料提示上述各種藥物長(zhǎng)期（>1年）局部應(yīng)用的全身安全性。長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用者應(yīng)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的情況。

（三）POI患者的青春期誘導(dǎo)

當(dāng)POI發(fā)生在青春期之前時(shí)（如特納綜合征），患者將自始至終沒有內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，從童年、青春期直至成年期，持續(xù)治療是必須的。如能早期發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性閉經(jīng)進(jìn)行雌激素補(bǔ)充治療以誘導(dǎo)青春期是重要的。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，當(dāng)骨齡片顯示身高尚有增長(zhǎng)空間時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的意愿，從小劑量開始進(jìn)行雌激素補(bǔ)充。同時(shí)，應(yīng)與兒科醫(yī)師合作，必要時(shí)給予生長(zhǎng)激素治療，以改善患者的終身高[12-13]。當(dāng)患者無第二性征發(fā)育時(shí)，建議從12～13歲開始補(bǔ)充雌激素。一般認(rèn)為，起始劑量可為成人劑量的1/4～1/8，模擬正常青春期發(fā)育過程，可單用雌激素，同時(shí)可聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素，促進(jìn)身高增長(zhǎng)，如17β-雌二醇，經(jīng)皮給藥6.25μg/d，或者口服微粉化雌二醇0.25 mg/d；根據(jù)骨齡和身高的變化，在2至4年內(nèi)逐漸增加雌激素用量，直至15或16歲開始雌孕激素序貫治療以誘導(dǎo)月經(jīng)。結(jié)合雌激素制劑和口服避孕藥因其部分成分不在人體內(nèi)天然存在，不適合兒童使用。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡和身高的變化，對(duì)于骨骺一直未愈合的患者，在達(dá)到理想身高后，應(yīng)增加雌激素劑量，防止身高過高。

（四）POI患者的生育問題

POI患者并非一定不能生育，尤其是在POI診斷后的早期，約5%的POI患者可能自然妊娠，但大多數(shù)希望妊娠的患者需尋求輔助生殖治療。隨著生殖內(nèi)分泌學(xué)科的發(fā)展，促排卵技術(shù)廣泛應(yīng)用，許多臨床醫(yī)師嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)POI患者排卵，但尚無確切的證據(jù)表明其效果。在HRT的基礎(chǔ)上進(jìn)行贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI的適應(yīng)證，妊娠成功率與常規(guī)IVF-ET者近似。對(duì)于年輕惡性腫瘤患者，可考慮在進(jìn)行放療、化療前冷凍卵母細(xì)胞、卵巢組織或胚胎以保存其生育能力。有POI家族史的女性在目前還沒有可靠的檢查能預(yù)測(cè)卵巢功能的狀況下，也可考慮冷凍卵母細(xì)胞或胚胎以解決今后的生育問題。應(yīng)告知POI患者自然受孕的概率較小，但POI患者無生育要求時(shí)仍需避孕。

（五）其他治療

部分POI患者由于各種腫瘤而進(jìn)行的治療，可導(dǎo)致卵巢功能衰竭，對(duì)于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的女性，可選擇其他非激素制劑來治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀。

1.植物類藥物：主要包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物。國(guó)內(nèi)外研究表明，此類藥物對(duì)于絕經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解安全有效。常用方法為每日2次，每次1片。

2.中醫(yī)藥：目前，臨床應(yīng)用較多的中成藥，在緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀方面有一定的效果。其他的中醫(yī)治療還包括按摩理療、藥膳、針灸及耳穴貼壓等，也可能起到輔助治療的作用。

3.選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂定、加巴噴丁等輔助和替代藥物：現(xiàn)有的資料表明，這些治療對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀有一定的效果，但其效果和副作用與HRT不同，現(xiàn)階段尚不能作為HRT的替代方案。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用上述治療的安全性和療效有待進(jìn)一步研究。

4.治療骨質(zhì)疏松的藥物：包括雙膦酸鹽類阿倫膦酸鈉、依替膦酸二鈉（其他名稱：羥乙二膦酸鈉）和利塞膦酸鈉，以及選擇性ER調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽均能減少患有骨質(zhì)疏松婦女椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

POI的簡(jiǎn)要診治流程見圖