研究背景

挽救化療后行自體干細(xì)胞移植（ASCT）是rrHL的標(biāo)準(zhǔn)治療。在上述治療失敗的情況下，可以使用CD30單抗（Brentuximab vedotin， BV）進(jìn)行治療。近期，BV被批準(zhǔn)用于的ASCT后高危rrHL患者的鞏固治療。盡管BV在ASCT治療失敗的患者中的治療總體有效率（ORR）為75%，但是中位的緩解時(shí)間僅為6.7個(gè)月。一項(xiàng)研究回顧性分析了來自兩個(gè)I期臨床試驗(yàn)中20例未接受ASCT的rrHL患者，包含18例拒絕ASCT或因化療抵抗不適合ASCT的患者，BV的有效率僅為30%。

Pembrolizumab是一種高度選擇性的人源化的IgG4/к型抗體，pembrolizumab通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用發(fā)揮其抗腫瘤作用，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示，pembrolizumab治療效果明顯且具有較高的安全性，已被批準(zhǔn)用于多種腫瘤的治療。Pembrolizumab在2到10mg/kg的劑量范圍內(nèi)療效相近，因此，在藥代動(dòng)力學(xué)研究的基礎(chǔ)上，pembrolizumab的推薦使用劑量為200mg，每3周一次。

前期的Ib期臨床研究顯示，pembrolizumab在rrHL 中的治療有效率為65%。鑒于ASCT及后續(xù)治療后失敗的或不適合ASCT的rrHL患者的治療手段亟待提高，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)，研究根據(jù)患者之前接受的治療以及移植與否將所有患者分為3個(gè)隊(duì)列，系統(tǒng)評(píng)估了pembrolizumab在3組患者中的安全性和有效性。

研究方法

該研究納入的患者包括以下三組：1. 接受ASCT和隨后的BV治療后進(jìn)展的患者（隊(duì)列1） 2. 接受挽救治療和BV治療后進(jìn)展的患者（因化療抵抗故不適合做ASCT）（隊(duì)列2）3. 接受了ASCT但未接受BV后進(jìn)展的患者（隊(duì)列3）。所有患者接受每3周一次200mg的pembrolizumab治療，治療時(shí)間為兩年，只有在確定的疾病進(jìn)展（PD）、難以耐受的毒性或研究者決定停藥的時(shí)才可以中段治療。對(duì)于完全緩解（CR）的患者，最低用藥時(shí)間為6個(gè)月（必須在明確CR后使用2次以上的pembrolizumab）。值得注意的是，對(duì)于首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）的患者，在臨床穩(wěn)定和研究者的批準(zhǔn)的情況下可以繼續(xù)治療。

研究結(jié)果

在2015年6月至2016年3月之間，研究共入組了210例患者（隊(duì)列1： 69人，隊(duì)列2： 81人， 隊(duì)列3：60人 ）。全體患者的ORR為69.0%（95%CI， 62.3%-75.2%）。完全緩解率（CRR）為22.4% (95% CI，16.9% -28.6%)。 對(duì)于不同的隊(duì)列而言，隊(duì)列1的ORR為73.9% （95% CI, 61.9%- 83.7%），隊(duì)列2的ORR為64.2% （95% CI, 52.8% -74.6%），隊(duì)列3的ORR為 70.0% （95% CI, 56.8% to 81.2%）。在所有的患者中，超過90%的患者出現(xiàn)了腫瘤負(fù)荷的下降（主要出現(xiàn)在首次評(píng)估，圖1）。對(duì)于一線治療耐藥的73例患者（原發(fā)耐藥）的中的ORR要顯著高于隊(duì)列2中患者的ORR 64.2% （95% CI, 52.8% -74.6%）。除此之外，在對(duì)所有前期治療均耐藥的23例患者中，ORR仍高達(dá)56.5% （95% CI, 34.5% to 76.8%）。

圖1. 腫瘤負(fù)荷下降及療效持續(xù)時(shí)間(A.全體患者， B.隊(duì)列1， C. 隊(duì)列2， D. 隊(duì)列3)

在全體患者中，中位的緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）仍未達(dá)到，在6個(gè)月時(shí)，總生存（OS）率99.5%，無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為72.4%。中位OS沒有達(dá)到，僅4例患者死亡。從研究開始至今，仍然有97（46.2%）例患者在使用pembrolizumab，全體患者中9個(gè)月的OS率和PFS率分別為97.5%和63.4%。

研究者同時(shí)分析了生物標(biāo)志物與療效之間的關(guān)系。在可以分析的177例患者中，有176例患者PD-L1陽(yáng)性。研究者將PD-L1的表達(dá)根據(jù)強(qiáng)度（0-3）、膜染色以及組織細(xì)胞染色進(jìn)行分類。值得注意的是，在所有患者中90.4%的患者具有最高強(qiáng)度的PD-L1的表達(dá)，此外PD-L1的強(qiáng)度越高，治療有效率似乎亦越高（圖2）

圖2：PD-L1的表達(dá)與療效之間的關(guān)系（A. PD-L1表達(dá)強(qiáng)度，B.膜染色，C.組織細(xì)胞染色）

 在安全性方面，最常見的治療相關(guān)的不良反應(yīng)（TRAEs）為甲狀腺功能低下（12.4%）和發(fā)熱（10.5%）。最常見的3/4級(jí)的TRAEs為中性粒細(xì)胞減少（2.4%），呼吸困難（1%）和腹瀉（1%）。9例（4.3%）患者因TRAEs而停止治療，26例患者（12.4%）因TRAEs而出現(xiàn)了治療方案的變動(dòng)。

討論及結(jié)論

作為一項(xiàng)II期臨床研究，該研究的結(jié)果為PD-1抑制劑pembrolizumab在cHL中的應(yīng)用提供了更高的證據(jù)級(jí)別，盡管前期的研究表明PD-1抑制劑nivolumab治療ASCT和BV治療后復(fù)發(fā)的患者緩解率很高，但不同于nivolumab研究的之處是，在本項(xiàng)研究中，本項(xiàng)研究納入了隊(duì)列2（接受挽救治療和BV治療后進(jìn)展，化療抵抗不適合ASCT）的患者以及隊(duì)列3（接受了ASCT但未接受BV后進(jìn)展的患者）這些研究對(duì)象， 這些在nivolumab的研究中沒有包括。除此之外，盡管ORR方面，nivolumab與pembrolizumab兩者接近，但CRR方面，pembrolizumab（22%）要高于nivolumab（9%）。除此之外，pembrolizumab的輸注反應(yīng)顯著低于nivolumab。

因此，pembrolizumab治療rrHL具有較高的緩解率且安全性較好，為rrHL的治療提供了新的治療手段。

點(diǎn)評(píng)：

pembrolizumab治療rrHL治療取得了較好的治療效果，與CD30單抗BV不同的是，perbrolizumab治療rrHL的療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，除此之外，不管對(duì)于化療敏感或抵抗的患者，perbrolizumab療效相當(dāng)，而CD30對(duì)于化療抵抗的患者則療效較差。研究的出彩之處在于，納入了隊(duì)列2和3兩組患者，并同時(shí)證實(shí)pembrolizumab在這兩組患者中的有效性，為pembrolizumab用于這部分患者的治療提供了依據(jù)，可以說是擴(kuò)大了適應(yīng)癥，盡管作者指出pembrolizumab相對(duì)于nivolumab具有一些優(yōu)勢(shì)，包括CRR較高等，但是仍然需要隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。