1 概述GMP設(shè)計(jì)審核（GMP design review ) 是對(duì)制藥廠房技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和設(shè)計(jì)的所有方面進(jìn)行考察以確認(rèn)其能夠最好地符合其預(yù)期用途并符合相關(guān)法規(guī)（例如SFDA、EU、FDA或WHO 的現(xiàn)行GMP等）要求的一種手段。 GMP設(shè)計(jì)審核將保證有記錄來證明設(shè)計(jì)和/ 或廠房符合設(shè)計(jì)基礎(chǔ)中的GMP相關(guān)部分以及項(xiàng)目的GMP要求。 對(duì)于需要尋求并獲得法規(guī)管理當(dāng)局批準(zhǔn)的制藥工廠，證明其設(shè)計(jì)和/或廠房符合其需要獲得批準(zhǔn)的法規(guī)當(dāng)局所規(guī)定的現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP )要求是至關(guān)重要的。 GMP設(shè)計(jì)審核的次數(shù)也將取決于項(xiàng)目的大小和復(fù)雜程度。通常情況下，在制藥廠房概念設(shè)計(jì)、基礎(chǔ)設(shè)計(jì)、詳細(xì)設(shè)計(jì)的三個(gè)階段都可以對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的系統(tǒng)進(jìn)行GMP符合性的審核。 圖1-1 GMP設(shè)計(jì)審核 
GMP設(shè)計(jì)審核具有以下作用： 設(shè)計(jì)進(jìn)行有文件記錄的審核，審核其與操作和法規(guī)預(yù)期要求的符合性。 保證所提出的概念能夠符合設(shè)計(jì)基礎(chǔ)（Basis of design, BOD )中所規(guī)定的要求。 保證所提出的設(shè)計(jì)能夠最大程度降低對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量/ 患者安全性的風(fēng)險(xiǎn)。 保證設(shè)計(jì)符合GMP要求，而且其性能可以通過文件被記錄下來。 對(duì)設(shè)施、公用工程和設(shè)備進(jìn)行有計(jì)劃的評(píng)估。
法規(guī)中對(duì)設(shè)計(jì)的GMP符合性要求如下： “ 第三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。便于清潔、操作和維護(hù)。 第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠方及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。” “新廠房、系統(tǒng)或設(shè)備驗(yàn)證的第一步就是設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ) 。應(yīng)證明設(shè)計(jì)符合GMP要求，并通過文件方式將其記錄下來?！?/span> “廠房與設(shè)備的選址、設(shè)計(jì)、建造、改造及維護(hù)必須適用于所實(shí)施的操作。為避免交叉污染、積灰等對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不良影響，廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)和布局必須能最大限度降低發(fā)生差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于有效清潔和維護(hù)?！?/span> “ 應(yīng)根據(jù)廠房及制造保護(hù)措施綜合考慮選址問題，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能使物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)最小?！?/span> 2 GMP設(shè)計(jì)審核流程圖1-2概述了 GMP設(shè)計(jì)審核的基本流程。 
2.1 參與人員參與GMP設(shè)計(jì)審核的人員包括（但不限于）： ISPE基準(zhǔn)指南第5 卷《調(diào)試和確認(rèn)》中要求的GMP設(shè)計(jì)審核范圍如下: 設(shè)計(jì)符合GMP。 符合性能標(biāo)準(zhǔn)（用戶需求說明和功能說明、設(shè)計(jì)說明）。 設(shè)計(jì)考慮了廠房氣流和壓力體系。 設(shè)計(jì)考慮了工藝流—可能對(duì)產(chǎn)品造成的污染。 設(shè)計(jì)考慮了人流。 設(shè)計(jì)考慮了建造材料。 設(shè)計(jì)考慮了清潔問題。 設(shè)計(jì)考慮了可靠性和能力。 設(shè)計(jì)考慮了調(diào)試的要求。 設(shè)計(jì)考慮了 “可建造性” 和設(shè)備的安裝。 設(shè)計(jì)考慮了 “質(zhì)量關(guān)鍵” 設(shè)備和儀器的維護(hù)和使用。 設(shè)計(jì)考慮了啟動(dòng)和關(guān)機(jī)的規(guī)程。 設(shè)計(jì)考慮了 “標(biāo)準(zhǔn)解決方案” 的使用。 設(shè)計(jì)考慮了已規(guī)定了所要求的文件。 文件資料清單。 文件資料
進(jìn)行GMP設(shè)計(jì)審核工作需準(zhǔn)備以下文件資料： 遵循的GMP法規(guī)，如SFDA、EU、FD A或W H O的現(xiàn)行GMP等。 工廠的基礎(chǔ)設(shè)計(jì)或概念設(shè)計(jì)。 工藝/ 產(chǎn)品說明。 車間、工藝設(shè)備、公用系統(tǒng)和自控系統(tǒng)用戶需求說明。 設(shè)備清單。 圖紙。 P&ID和工藝流程圖。 HVAC圖紙。 廠房房間布局圖。 設(shè)備布局圖（按區(qū)域劃分）。 人流圖/ 物流圖/ 產(chǎn)品流/ 廢物流圖。 水系統(tǒng)P&ID。 自控系統(tǒng)結(jié)構(gòu)圖。 文件質(zhì)量管理規(guī)范，用于審核過程中文件的填寫和修改。
3 GMP設(shè)計(jì)審核GMP設(shè)計(jì)審核關(guān)鍵要素包括（但不限于）生產(chǎn)產(chǎn)品的情況、廠房設(shè)施、設(shè)施平面布局和人流、物流，潔凈區(qū)域劃分、更衣室、生產(chǎn)區(qū)域的壓差分布和空氣凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，水系統(tǒng)的流程圖，倉儲(chǔ)、自控系統(tǒng)等。 3.1 產(chǎn)品信息廠房設(shè)施的合理設(shè)計(jì)與實(shí)施是制藥企業(yè)規(guī)避生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)以及環(huán)境健康安全（EHS) 風(fēng)險(xiǎn)的最基本、重要的前提。制藥企業(yè)的廠房設(shè)施應(yīng)有合適的空間設(shè)計(jì)、合理人流/ 物流設(shè)計(jì)以及合適的建筑裝修材料，最大限度的降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。 3.2.1廠址總體布置與選擇對(duì)設(shè)有潔凈廠房的工廠廠址應(yīng)選擇在大氣含塵濃度、含菌濃度較低，空氣中有害物質(zhì)較少和周圍環(huán)境無污染的地方。由于不得已在環(huán)境質(zhì)量較差的地方建廠時(shí)，工廠的廠址應(yīng)選擇的最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)或全年最小頻率風(fēng)向的下風(fēng)側(cè)。舉例如圖1-3。 
廠區(qū)合理布局參考示例見圖1-4。 
由圖1-3可看出，廠區(qū)總體布置： 不同功能區(qū)域根據(jù)主流風(fēng)向合理布局，明顯分割。 動(dòng)力區(qū)距離主要用能車間較近，有利于管線的合理布置和廢能的綜合利用。 人流和物流易于分開。 總平面布置廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)人流、物流走向應(yīng)合理，不得相互妨礙。 廠區(qū)應(yīng)設(shè)消防通道和緊急集合點(diǎn)；污水管網(wǎng)、雨水管網(wǎng)、消防管網(wǎng)、動(dòng)力管網(wǎng)、通信管線等的設(shè)置應(yīng)配合廠區(qū)布局和未來規(guī)劃的要求。 廠房周圍宜設(shè)環(huán)形消防車道，如有困難時(shí)，可沿廠房的兩個(gè)長(zhǎng)邊設(shè)置消防通道。 廠區(qū)應(yīng)有有效措施防止昆蟲或其他動(dòng)物進(jìn)入，應(yīng)結(jié)合藥品具體品種的工藝和物料特點(diǎn)確定防蟲防鼠措施。 廠區(qū)內(nèi)的潔凈廠房位置應(yīng)在環(huán)境清潔、人流和物流不穿越或少穿越的地段；應(yīng)遠(yuǎn)離廠區(qū)內(nèi)交通頻繁道路；潔凈廠房應(yīng)盡量遠(yuǎn)離對(duì)大氣污染較重的設(shè)施。 潔凈廠房每一生產(chǎn)層或每一潔凈區(qū)均應(yīng)設(shè)置安全出口，并應(yīng)設(shè)在便于疏散，而不是繞道的地方。 潔凈廠房周圍應(yīng)不種植產(chǎn)生粉塵、花絮等對(duì)大氣有不良影響的植物。 潔凈廠房設(shè)施的布局必須進(jìn)行整體設(shè)計(jì)，在滿足生產(chǎn)、設(shè)備和工藝布局要求下，同時(shí)考慮房間特定功能，設(shè)計(jì)合適的氣流、人流、物流方向，以便于生產(chǎn)、清潔和日常維護(hù)。 青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房不得與其他藥品的生產(chǎn)廠房安排在統(tǒng)一建筑內(nèi)；激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)裝有防塵以及捕塵設(shè)施，空調(diào)系統(tǒng)的排氣應(yīng)經(jīng)凈化處理。 潔凈廠房要求密閉，外界未經(jīng)凈化的空氣不得進(jìn)入潔凈廠房，并且設(shè)有“三廢” 處理設(shè)施。 針對(duì)無菌產(chǎn)品，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮以下方面：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)（無菌配制和灌裝）應(yīng)采取嵌入式設(shè)計(jì)，. 在其外部設(shè)置保護(hù)區(qū)域，人員經(jīng)過更衣控制，物料和部件則需要經(jīng)過必要的淸潔滅菌后方可進(jìn)入無菌操作區(qū)域，使外界對(duì)無菌環(huán)境的影響降到最低。 工藝布局應(yīng)按照生產(chǎn)流程要求做到布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作。 為確保生產(chǎn)和儲(chǔ)存的產(chǎn)品質(zhì)量，廠房?jī)?nèi)應(yīng)有合適的照明、溫濕度以及通風(fēng)。 潔凈廠房的平面布置 建筑結(jié)構(gòu)潔凈室內(nèi)只布置對(duì)空氣潔凈度有要求的生產(chǎn)工序以及必需的生產(chǎn)設(shè)備，對(duì)沒有要求的工序以及設(shè)備則不應(yīng)設(shè)置在非潔凈區(qū)。 人員和物料使用的電梯應(yīng)分開。電梯不適宜放置在潔凈區(qū)內(nèi)，必須設(shè)置時(shí)，電梯前設(shè)氣閘室和采用確保潔凈區(qū)空氣潔凈度的其他措施。 潔凈室內(nèi)操作間必須有足夠的面積和空間，防止因場(chǎng)地?fù)頂D而造成操作失誤。 潔凈廠房設(shè)計(jì)應(yīng)對(duì)人流路線進(jìn)行淸晰的定義，使設(shè)施入口、辦公區(qū)域、普通區(qū)域、操作區(qū)等處的更衣區(qū)域能夠流暢地進(jìn)行過渡。產(chǎn)品流、物流、設(shè)備流和人流應(yīng)在平面布局圖上標(biāo)示出來。 在滿足工藝條件的前提下，為了提高凈化效果，節(jié)約能源，有空氣潔凈度要求的房間盡量做到以下要求：空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域相對(duì)集中；空氣潔凈度高的房間面積合理布置；不同空氣潔凈度房間之間相互聯(lián)系應(yīng)有防止污染措施，如氣閘室或傳遞窗等。 布局應(yīng)當(dāng)防止產(chǎn)品交叉污染、環(huán)境污染。
交叉污染是指通過人流、工具傳送、物料傳送、空氣流動(dòng)等途徑，造成不同品種藥品的成分互相干擾、污染，或是因人、工器具、物料、空氣等不恰當(dāng)?shù)牧飨?，讓潔凈?jí)別低的生產(chǎn)區(qū)域的污染物傳入潔凈級(jí)別高的生產(chǎn)區(qū)域而造成污染。 a) 生產(chǎn)或運(yùn)行的廢棄物傳出無菌區(qū)域時(shí)不應(yīng)污染產(chǎn)品，既不能直接接觸產(chǎn)品，也不能通過產(chǎn)品暴露區(qū)域。 b) 當(dāng)產(chǎn)品有暴露在室內(nèi)環(huán)境的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，推薦采用單向人流。 c) 采取措施避免雙向流同時(shí)通過工藝房間之間的共同區(qū)域（如氣鎖）。 d) 人員、設(shè)備以及物料應(yīng)通過氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)。 e) 可跨越氣鎖間設(shè)立壓差監(jiān)控系統(tǒng)，以監(jiān)控相鄰潔凈級(jí)別間的壓差，而不是相鄰房間的壓差。氣鎖可采用連鎖系統(tǒng)或光學(xué)和聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。 f) 潔凈室或滅菌室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗。 g) 生產(chǎn)過程中廢棄物出口不應(yīng)與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘或傳遞窗，應(yīng)單獨(dú)設(shè)置廢棄物傳遞裝置。 h) 物料清潔室與潔凈室之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗，用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料或其他物品。 i) 傳遞窗兩邊的傳遞門，應(yīng)有防止同時(shí)被打開的措施，密封性好并易于清潔。傳遞窗的尺寸和結(jié)構(gòu)應(yīng)滿足傳遞物品的大小和質(zhì)量所需要求。 j) 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料必須有與生產(chǎn)區(qū)潔凈級(jí)別相適應(yīng)的凈化用室和設(shè)施，根據(jù)實(shí)際情況可采用物料清潔室、氣閘室或傳遞窗進(jìn)入潔凈室，進(jìn)入非最終滅菌無菌藥品生產(chǎn)區(qū)的原輔料、包裝材料和其他物品必要時(shí)還應(yīng)設(shè)置滅菌室或滅菌設(shè)施，但不得對(duì)潔凈環(huán)境產(chǎn)生不良影響。 k) 潔凈區(qū)內(nèi)物料傳遞輸送路線盡量要短，減少折返。
潔凈區(qū)內(nèi)的半成品不宜直接進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)，可采用傳遞窗、氣閘或設(shè)置相應(yīng)的設(shè)施進(jìn)入一般生產(chǎn)區(qū)。 在藥品潔凈生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的備料室、原輔材料、中間體、半成品、成品存放區(qū)域。存放區(qū)域內(nèi)應(yīng)安排待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)。 3.3.2室內(nèi)裝修潔凈室的內(nèi)表面應(yīng)平整光滑、無裂縫、無脫落物，能夠避免灰塵沉積，便于日常清潔。墻壁和地面$ 界處宜做成弧形。 潔凈室內(nèi)突出部分，接縫應(yīng)盡量少，無難以接觸到的角落，尤其是靠近產(chǎn)品以及生產(chǎn)設(shè)備的區(qū)域。 潔凈室地面應(yīng)平整、耐磨、耐撞擊，不易積聚靜電，容易除塵清洗。 潔凈室內(nèi)裝修表面應(yīng)能經(jīng)受不同化學(xué)品的反復(fù)淸洗、消毒并能抵抗表面氧化。 潔凈廠房的夾層墻面、頂棚應(yīng)平整、光滑。 墻面與頂棚采用涂料面層時(shí)，應(yīng)選用不易燃、耐腐蝕、不開裂、耐清洗、不易吸水變質(zhì)、生霉的材料。 潔凈室的窗與內(nèi)墻面宜平整，不留窗臺(tái)。如有窗臺(tái)時(shí)應(yīng)呈斜角，防止積灰以及便于清洗。 潔凈室門框應(yīng)不設(shè)門檻。門、窗不應(yīng)采用木質(zhì)材料，避免滋生微生物或者變形。 盡可能采用“免手接觸” 的接近感應(yīng)式開門器。通常門的開啟方向應(yīng)當(dāng)與氣流相反，以幫助維持壓差。 工藝管道設(shè)計(jì)安裝潔凈室內(nèi)應(yīng)少輔設(shè)管道，引入潔凈室內(nèi)的管路應(yīng)喑鋪。 潔凈室內(nèi)的設(shè)備排水可采用上部水封密封，加上U 型彎水封。 空氣潔凈度A 級(jí)的醫(yī)藥潔凈室不應(yīng)設(shè)置地漏。 空氣潔凈度B 級(jí)、C 級(jí)的醫(yī)藥潔凈室，應(yīng)少設(shè)置地漏。必須設(shè)置時(shí)，要求地漏材質(zhì)耐腐蝕，內(nèi)表面光滑，易于清潔。 電氣照明設(shè)計(jì)安裝潔凈區(qū)內(nèi)的電氣管線管口，以及各類電器設(shè)備與墻體接縫處均應(yīng)有可靠密封。 潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)要求提供足夠的照明。主要工作室的照度不宜低于3001X;對(duì)照度有要求的生產(chǎn)部位應(yīng)可設(shè)置局部照明。潔凈廠房?jī)?nèi)應(yīng)配備應(yīng)急照明。 潔凈區(qū)選用造型簡(jiǎn)單、不易積塵、便于清潔、消毒的照明燈具。 潔凈區(qū)燈具內(nèi)采用吸頂安裝時(shí)，燈安裝于頂棚接縫處應(yīng)采取密封措施。 潔凈區(qū)與外界聯(lián)系的通訊設(shè)施，應(yīng)選用便于清潔、消毒的潔凈電話。 潔凈廠房清潔、消毒潔凈廠房可采用化學(xué)的、物理的或其他方式定期進(jìn)行清潔、消毒，對(duì)微生物進(jìn)行控制，防止環(huán)境污染。 對(duì)潔凈廠房提供淸潔劑廠商應(yīng)具備專業(yè)資質(zhì)。 潔凈廠房維護(hù)保養(yǎng)維修
車間/ 維修區(qū)/ 維護(hù)通道應(yīng)設(shè)計(jì)合理，并確保維修活動(dòng)不影響藥品的質(zhì)量。 3.4 倉儲(chǔ)倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)冇足夠的面積和空間，安置設(shè)施設(shè)備、存儲(chǔ)物料和產(chǎn)品、便于人員操作，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，滿足倉儲(chǔ)容量需求。 倉儲(chǔ)設(shè)計(jì)需要考慮減少存儲(chǔ)物料和人員的運(yùn)動(dòng)距離。 倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)做到人流、物流分開。 倉儲(chǔ)區(qū)要保持清潔和干燥，并有足夠的空間，滿足分區(qū)存放。并應(yīng)區(qū)分待驗(yàn)品區(qū)、合格品區(qū)、不合格品區(qū)。不合格產(chǎn)品、回收產(chǎn)品以及退回藥品單獨(dú)、隔離存放。 倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)設(shè)有溫、濕度監(jiān)測(cè)、控制儀器儀表，并對(duì)照明、通風(fēng)等條件進(jìn)行控制。 倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)設(shè)取樣室，其潔凈程度應(yīng)同生產(chǎn)環(huán)境相同。取樣室內(nèi)只能存放一個(gè)批次一個(gè)品種物料，防止混淆。取樣時(shí)應(yīng)有防止污染以及交叉污染的措施。 取樣室最好設(shè)置在靠近倉庫的待驗(yàn)區(qū)。 倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)設(shè)置有防蟲、防鼠、防鳥類設(shè)施；還應(yīng)準(zhǔn)備防火、防水措施；接收、發(fā)放物料應(yīng)有措施保護(hù)產(chǎn)品、物料免受不良?xì)夂虻挠绊憽?/span> 對(duì)于頭孢菌素類、青霉素類、激素類產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)放置，避免交叉污染。 倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)設(shè)置貨架。 倉儲(chǔ)收貨區(qū)應(yīng)有外包清潔場(chǎng)所。 倉儲(chǔ)區(qū)不設(shè)置地溝、地漏，目的是不讓細(xì)菌滋生。 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室
GMP中對(duì)于質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室要求“質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)域分開”，制藥企業(yè)質(zhì)量控制區(qū)域通常與生產(chǎn)區(qū)域是分開的，但是考慮到日常使用方便，通常不會(huì)同生產(chǎn)區(qū)域距離太遠(yuǎn)。因此質(zhì)量控制區(qū)域可以同生產(chǎn)區(qū)域位于一個(gè)建筑物內(nèi)，但是應(yīng)分開設(shè)置；質(zhì)量控制區(qū)域如果單獨(dú)位于建筑物內(nèi)，應(yīng)鄰近生產(chǎn)區(qū)。 質(zhì)量控制檢驗(yàn)、留樣以及其他各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)同生產(chǎn)區(qū)域分開。 理化實(shí)驗(yàn)室應(yīng)設(shè)置通風(fēng)柜。 取樣室、危險(xiǎn)品柜、手套箱和通風(fēng)柜的通風(fēng)系統(tǒng)不能對(duì)空調(diào)系統(tǒng)的運(yùn)行產(chǎn)生影響。 陽性對(duì)照、無菌檢査、微生物限度檢査等微生物實(shí)驗(yàn)室，以及放射性同位素檢定室建議分開放置。 微生物限度檢査室、無菌檢査室空氣潔凈度應(yīng)為C 級(jí)，并設(shè)g 相應(yīng)的進(jìn)入潔凈室人流以及物流通道。 微生物限度檢査室應(yīng)有緩沖間、無菌室以及超凈工作臺(tái)。 有特殊要求的儀器建議設(shè)計(jì)專門儀器室檢測(cè)室。儀器室檢測(cè)室應(yīng)具有干燥、防震、防潮、防靜電等措施。 實(shí)驗(yàn)室地面應(yīng)可防止劃痕、著色和化學(xué)試劑損壞。 公用設(shè)施如水、壓縮空氣、蒸汽的位置需方便使用并足以滿足實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和分析使用的需要。 留樣觀察室應(yīng)保持合適的溫濕度，并設(shè)有溫度計(jì)、濕度計(jì)。 毒性化學(xué)品存放間應(yīng)設(shè)置門禁裝置，并設(shè)置雙人雙鎖，填寫相應(yīng)的入庫、出庫以及使用記錄。 輔助區(qū)域
輔助區(qū)域包括區(qū)域，如更衣室、洗衣房、盥洗室等。 為人員移動(dòng)提供足夠的空間。 更衣室大小與同時(shí)需要更衣的人員數(shù)量相適應(yīng)。 更衣室不能用于傳送物料、產(chǎn)品或者設(shè)備。 對(duì)于無菌更衣室設(shè)計(jì)，應(yīng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染，更衣室應(yīng)有足夠的換氣次數(shù)，更衣室后段的靜態(tài)級(jí)別應(yīng)與其相應(yīng)的潔凈區(qū)級(jí)別相同。氣鎖間可采用互鎖系統(tǒng)。防止兩側(cè)門同時(shí)打開。 通過氣鎖、帶有橫越凳的脫衣區(qū)域、穿潔凈服區(qū)域、時(shí)間延遲或其他報(bào)警以及門互鎖等的設(shè)計(jì)，來避免同時(shí)雙向進(jìn)出兩個(gè)單獨(dú)空間。 更衣室應(yīng)設(shè)置必要的鏡子、標(biāo)識(shí)和圖示，以保證人員能夠正確著裝。 對(duì)生產(chǎn)青霉素等高致敏性藥品、某些高活性藥品以及有毒有害藥品人員的更衣室，已采取防止有毒有害物質(zhì)被人體帶出的凈化措施。例如，分別設(shè)置進(jìn)退兩個(gè)更衣室，人員進(jìn)入時(shí)，潔凈更衣室用正壓；人員退出時(shí)，在另一更衣室脫衣，用負(fù)壓。 洗衣房設(shè)置應(yīng)和生產(chǎn)區(qū)域隔離，可考慮集中或分散式洗衣房，但應(yīng)符合中國GMP的要求。 洗手間、淋浴室不得與生產(chǎn)區(qū)以及倉儲(chǔ)區(qū)直接連接，要保持干凈、無積水。 洗手間必須設(shè)置在潔凈更衣室外。 空調(diào)凈化系統(tǒng)
藥品生產(chǎn)過程中如果不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格控制，很容易受到微生物、懸浮粒子等污染或交叉污染。因此 ,在藥品生產(chǎn)過程所處的環(huán)境，包括空氣的溫度、濕度、潔凈度、壓差、排放方式以及操作人員衛(wèi)生的保持等各方面提出了要求。 對(duì)無菌產(chǎn)品而言，生產(chǎn)環(huán)境對(duì)產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)在于生產(chǎn)環(huán)境中的微生物可能對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，以及進(jìn)入環(huán)境的藥品成分以空氣為媒介產(chǎn)生的交叉污染。良好的空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)，通過必要的潔凈級(jí)別、合理的氣流方向、適當(dāng)?shù)膲翰钐荻鹊葘⒑艽蟪潭壬辖档蜕鲜鲲L(fēng)險(xiǎn)污染。 3.7.1安裝位置應(yīng)根據(jù)廠房及制造保護(hù)措施綜合考慮選址問題，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能使物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)最小。 空調(diào)凈化系統(tǒng)的新風(fēng)取點(diǎn)和排風(fēng)取點(diǎn)應(yīng)考慮風(fēng)向的影響，避免造成循環(huán)污染。 空調(diào)機(jī)組的就位安裝位置和所供風(fēng)潔凈區(qū)的間距應(yīng)合理，送風(fēng)管的長(zhǎng)度增加會(huì)增加風(fēng)管阻力。如不可避免，在進(jìn)行空調(diào)機(jī)組選型時(shí)，應(yīng)考慮增大空調(diào)機(jī)組的機(jī)外余壓和額定送風(fēng)風(fēng)量。 特殊藥品，如高敏感性藥品（青霉素類）或生物制劑（活性微生物類）應(yīng)防止交叉污染，必須采用專用和獨(dú)立的生產(chǎn)設(shè)施。某些抗生素、激素、細(xì)胞毒素，高活性藥物類產(chǎn)品，與藥品不應(yīng)在同一生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行生產(chǎn)。 不同潔凈度的潔凈室對(duì)空調(diào)參數(shù)要求不同，應(yīng)當(dāng)分開設(shè)置。 不同的樓層或平面分區(qū)應(yīng)考慮單獨(dú)設(shè)立空調(diào)系統(tǒng)。 潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)必須符合相應(yīng)的潔凈度要求，包括達(dá)到“靜態(tài)” 和“動(dòng)態(tài)” 標(biāo)準(zhǔn)。房間在使用時(shí)會(huì)引起環(huán)境條件的惡化，因此靜態(tài)條件下的房間設(shè)計(jì)和測(cè)試應(yīng)考慮更高的標(biāo)準(zhǔn)，以確保達(dá)到動(dòng)態(tài)要求。 以下情況的空氣凈化系統(tǒng)宜分開設(shè)置： 單向流潔凈室與非單向流潔凈室； 高效空氣凈化系統(tǒng)與中效空氣凈化系統(tǒng)； 運(yùn)行班次和使用時(shí)間不同的潔凈室； 特殊藥物的空氣凈化系統(tǒng)。 以下情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時(shí)，則不應(yīng)利用回風(fēng)： 固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序； 固體口服制劑的顆粒、成品干燥設(shè)備所使用的凈化空氣； 用有機(jī)溶劑精制的原料精制干燥工序； 凡工藝生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害物質(zhì)、揮發(fā)性氣體的生產(chǎn)工序。 新風(fēng)口需要安裝百葉和絲網(wǎng)，防止鳥以及昆蟲進(jìn)入。 新風(fēng)口安裝止回閥。 新風(fēng)送風(fēng)口和空調(diào)回風(fēng)口不能直接相連。 溫濕度
潔凈室的溫度與相對(duì)濕度應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)要求相適應(yīng)保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境和操作人員的舒適感。 . 3.7.3壓差潔凈區(qū)設(shè)施相對(duì)于外界設(shè)施通常處于正壓保護(hù)之下；防止未經(jīng)過濾的受污染的空氣滲入潔凈區(qū)設(shè)施。 為確保潔凈室不受室外污染或鄰室的污染，潔凈室與室外或鄰室必須維持一定的壓差（正壓或負(fù)壓），EU GMP采用的壓差值為12. 5Pa。中國GMP2010版要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)不低于1OPa ;必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span> 壓差值一般由中心區(qū)域向外呈梯度遞減，這樣減少對(duì)產(chǎn)品的任何潛在污染。 空調(diào)凈化系統(tǒng)必須保證較大的風(fēng)量，以滿足換氣次數(shù)和氣流流速要求。 空調(diào)凈化系統(tǒng)的空氣處理設(shè)備、風(fēng)管材質(zhì)和密封材料根據(jù)空氣潔凈度等級(jí)的不同都有一定的要求。 青霉素等強(qiáng)效致敏性藥物、高活性有毒有害藥物的精制、干燥室和分裝室既要阻止外部污染空氣的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出。因此，室內(nèi)要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對(duì)負(fù)壓。 多產(chǎn)品固體制劑生產(chǎn)，需要在不同產(chǎn)品生產(chǎn)的區(qū)域之間防止粉塵轉(zhuǎn)移。 有方向的空氣移動(dòng)和壓力級(jí)差有助于粉塵控制。 通常潔凈走廊的壓力高于操作間壓力，而操作間壓力高于大氣壓力。 回風(fēng)和排風(fēng)潔凈室的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 產(chǎn)塵量大的潔凈區(qū)域如經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風(fēng)。 潔凈室內(nèi)產(chǎn)生粉塵和有害氣體的工藝，應(yīng)設(shè)置局部排風(fēng)裝置。 在產(chǎn)塵區(qū)域（如取樣、稱量、混合與加工、干燥產(chǎn)品包裝），應(yīng)采用專門的措施避免交叉污染并便于清潔。 利用適當(dāng)流速和方向的置換氣流，更快的清除污染物，可布置大量等間距分布的送風(fēng)口，這樣能導(dǎo)致較快的自凈。 潔凈區(qū)通過適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓維持良好的氣流方向，保證有效地凈化能力。 排放含有易燃、易爆物質(zhì)氣體的局部排風(fēng)系統(tǒng)，應(yīng)采取防火、防爆措施。 青霉素等特殊藥品生產(chǎn)區(qū)的空氣均應(yīng)經(jīng)過高效過濾器過濾后排放；二類危險(xiǎn)度以上病原體操作區(qū)以及生物安全室，應(yīng)將排風(fēng)系統(tǒng)的高效空氣過濾器安裝在潔凈室的排風(fēng)口處。 需要消毒滅菌的潔凈室，應(yīng)設(shè)排風(fēng)設(shè)施。 氣流流型氣流流型應(yīng)正確以控制產(chǎn)品暴露/ 交叉污染。 氣流流型應(yīng)能幫助控制空氣中懸浮污染物的流動(dòng)方向。 送風(fēng)量與換氣次數(shù)應(yīng)提供保持室內(nèi)潔凈級(jí)別所需風(fēng)量。 中國GMP2010版未對(duì)換氣次數(shù)有明確規(guī)定，換氣次數(shù)應(yīng)通過計(jì)算確定。 懸浮粒子監(jiān)測(cè)在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝，對(duì)A 級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。 在B 級(jí)區(qū)采用相似于A 級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，根據(jù)B 級(jí)區(qū)對(duì)A 級(jí)區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量可予以調(diào)整。 按質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)C 級(jí)和D 級(jí)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 人員控制
各相關(guān)潔凈區(qū)可考慮設(shè)計(jì)門禁系統(tǒng)，限制不必要的人員出入；此外廠房設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮設(shè)計(jì)錄像系統(tǒng)或觀察窗，方便管理人員或其他人員從外部觀察、指導(dǎo)內(nèi)部的操作行為。 3.8 設(shè)備設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。 設(shè)備應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性考慮了專用。 應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)、就位和維護(hù)以使其適應(yīng)預(yù)期用途。 設(shè)備的構(gòu)造應(yīng)能夠保證能夠?qū)ζ溥M(jìn)行方便且徹底的清潔。 設(shè)備的構(gòu)造材質(zhì)和表面光潔度。 可移動(dòng)設(shè)備的處理。 設(shè)備部件的處理。 設(shè)備的尺寸、質(zhì)量。 制藥用水系統(tǒng)
制藥用水最少應(yīng)該滿足藥典的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，如果工藝對(duì)水質(zhì)有特殊要求應(yīng)該制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。為了水處理設(shè)備以及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 純化水、注射用水的生產(chǎn)尤其是分配系統(tǒng)的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)通過良好的系統(tǒng)設(shè)計(jì)和建造來控制，而是依靠截留微生物的方式來實(shí)現(xiàn)。 任何制藥用水系統(tǒng)儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的最佳設(shè)計(jì)應(yīng)滿足： 將水質(zhì)保持在可接受的限度之內(nèi)； 以所需的流速和溫度將水送到使用點(diǎn)。 應(yīng)評(píng)估市政用水的供水量，滿足水處理設(shè)備的需求。 水處理設(shè)備以及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。 制藥用水輸送與循環(huán)流動(dòng)采用連續(xù)湍流方式，防止系統(tǒng)內(nèi)生物膜的生成。 純化水適宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計(jì)應(yīng)簡(jiǎn)潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼或經(jīng)驗(yàn)證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管路。閥門適宜采用無死角的隔膜閥。 注射用水應(yīng)采用循環(huán)管路輸送。管路應(yīng)保溫，注射用水在循環(huán)中應(yīng)控制溫度不低于70°C。 純化水和注射用水適宜采用易拆卸清洗消毒的不銹鋼泵輸送。在需要使用壓縮空氣或氮?dú)廨斔图兓妥⑸溆盟牡攸c(diǎn)，壓縮空氣或氮?dú)獗仨殐艋幚怼?/span> 接觸工藝用水的材料表面需要處理以方便系統(tǒng)清潔，表面光潔度標(biāo)準(zhǔn)選擇，應(yīng)以減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的蓄積為目標(biāo)。 不能采用螺紋連接，可采用法蘭連接，管道焊接要有記錄。 制藥用水系統(tǒng)所使用的材料應(yīng)符合衛(wèi)生級(jí)別要求，而且其材料應(yīng)適合熱力消毒要求。 制藥用水管路使用中應(yīng)保持在正壓狀態(tài)。 制藥用水管理的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)封閉，按規(guī)定進(jìn)行清潔、沖洗和消毒。 制藥用水管道和部件不允許有裂縫。 制藥用水系統(tǒng)經(jīng)常性的排水、沖洗和消毒。例如，采用紫外燈、熱處理或臭氧注入等對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行定期消毒。 應(yīng)對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行必要的在線參數(shù)監(jiān)測(cè)以及控制（包括原水）。 制藥用水管道的安裝要有適當(dāng)?shù)膬A斜度，排放時(shí)不殘留余水。 制藥用水排水系統(tǒng)中安裝空氣隔斷裝置，要求絕對(duì)杜絕下水道污物對(duì)制藥用水系統(tǒng)可能參數(shù)的污染。 貯存罐應(yīng)盡可能地定位在接近工藝用水制備設(shè)備，以方便維修。 水系統(tǒng)分配回路的設(shè)置應(yīng)該確保貯存管的頂部空間能夠有效地被水流浸濕，因此，需要使用噴淋球或布水分配器。 貯存罐內(nèi)噴淋球的設(shè)計(jì)應(yīng)避免形成能藏匿微生物的死角； 如果在貯存罐上設(shè)置了安全閥和防爆膜以保護(hù)其免受過高壓力，這些裝置應(yīng)達(dá)到衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。 貯存罐上安裝呼吸過濾器，過濾器材料應(yīng)是疏水的，能夠有效截留細(xì)菌，能夠進(jìn)行在線或離線的完整性檢測(cè)，注射用水貯存罐的呼吸過濾器最好使用在線過濾器完整性檢測(cè)。 為防止因過濾器內(nèi)水的冷凝而引起過濾器堵塞或微生物生長(zhǎng)而污染貯存罐，呼吸過濾器應(yīng)使用加熱方式，以保證過濾器裝置能保持高于罐內(nèi)水溫10°C以上，即呼吸過濾器應(yīng)始終保持非冷凝狀態(tài)，通常，呼吸過濾器安裝在具有加熱外殼功能的非冷凝外殼里。 管道所有接點(diǎn)須為不銹鋼弧形焊接。 蒸汽系統(tǒng) .純蒸汽與工業(yè)蒸汽應(yīng)分開并進(jìn)行保護(hù)防止交叉污染。 應(yīng)使用可控的水源來制取純蒸汽，而純蒸汽冷凝水的水質(zhì)應(yīng)能達(dá)到注射用水標(biāo)準(zhǔn)。 純蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原則是應(yīng)能最大限度的消除系統(tǒng)中冷凝水中微生物生長(zhǎng)的潛在可能性。 工藝氣體系統(tǒng)工藝氣體質(zhì)量應(yīng)與產(chǎn)品特定要求相符。 氣體分配系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置采樣點(diǎn)，使用點(diǎn)無菌過濾下游段也應(yīng)設(shè)置無菌采樣點(diǎn)用于物理和生物質(zhì)量檢測(cè)。 應(yīng)有防止其他系統(tǒng)氣體倒流至工藝氣體系統(tǒng)的措施。 工藝氣體系統(tǒng)應(yīng)設(shè)置清晰醒目的標(biāo)識(shí)，將錯(cuò)接氣體系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)降到最小。 自控系統(tǒng)
自控系統(tǒng)是影響GMP法規(guī)操作的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。 4 GMP設(shè)計(jì)審核報(bào)告在完成GMP設(shè)計(jì)審核后，由審核負(fù)責(zé)人編制GMP設(shè)計(jì)審核報(bào)告，并編制糾正措施清單。各使用部門負(fù)責(zé)人、Q A負(fù)責(zé)審核，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)批準(zhǔn)報(bào)告。 4.1 糾正措施和變更控制制藥工廠可以根據(jù)糾正措施清單制定整改完成人和完成時(shí)間，Q A 人員負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施。任何變更應(yīng)當(dāng)按照“變更控制程序”執(zhí)行。 4.2 存檔由QA文件管理人員對(duì)所完成GMP設(shè)計(jì)審核報(bào)告及過程記錄進(jìn)行存檔。
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