胃腸腫瘤專場1本專場由上海同濟大學附屬東方醫(yī)院李進教授和北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授擔任主持。北京大學腫瘤醫(yī)院張小田教授解讀胃腸領域的兩項研究進展，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授進行專家述評。 Abs 4014 尼莫單抗加或不加伊匹單抗治療晚期/轉移性化療難治性胃、食管、食管胃交界部癌：CheckMate032研究深度解讀：張小田教授 背景：ATTRACTION-2 III期臨床研究顯示，亞洲患者中既往接受過二線以上治療的胃、胃食管交界處腫瘤，尼莫單抗相對安慰劑組顯著提高總生存：一年以上患者生存率分別為27% vs. 11%，HR=0.63；P<0.0001。此外，CheckMate032 I-II期研究提示，尼莫單抗單藥或聯(lián)合伊匹單抗在西方人群中獲得令人鼓舞的療效。在此更新展示CheckMate032研究的長期存活率，有效性和安全性數(shù)據(jù)。CheckMate032研究的研究設計如下圖所示，主要終點為ORR。
主要研究終點ORR，NIVO1 IPI3組最高，為24%。
專家評述黃教授回顧了晚期胃癌免疫檢查點抑制劑治療的研究進展：抗PD-1抗體用于胃癌已進入免疫治療時代，派姆單抗與尼莫單抗療效類似，東西方人群療效相似，尼莫單抗和伊匹單抗聯(lián)合有更好的療效，但毒性有增加。目前，抗PD-1抗體已經進入到了更前線治療的探索，一線、二線、輔助治療中均有Ⅲ期在研研究。PD-1抗體與其他藥物的聯(lián)合治療是目前的熱點，如與抗血管生成藥物，其他免疫檢查點抑制劑或激活劑，TKI及表觀遺傳藥物聯(lián)用。尋找最佳生物標志物仍是關鍵，潛在的標志物探索包括：MSI，突變負荷，PB T細胞Profile，PD-L1表達等。 Abs3507在結直腸癌肝轉移患者中前瞻性隨機研究（FOXFIRE）一線選擇性內放射治療（SIRT）的總生存率分析背景：SIRT將數(shù)以百萬計釔-90標記的樹脂微球直接注射在原發(fā)或繼發(fā)性肝腫瘤供血血管中，2002年獲得FDA批準用于無法切除的肝腫瘤。結直腸癌患者的阿甘轉移發(fā)生率較高，全球每年診斷為結直腸癌的患者大約100萬，40-50%的患者會發(fā)生肝轉移。SIRT加FOLFOX化療方案的安全性可接受，作為一線治療提高了肝轉移的局控。本研究綜合分析了3項前瞻性隨機研究（SIRFLOX，F(xiàn)OXFIRE和FOXFIRE Global）共1103例患者的總生存數(shù)據(jù)。關鍵入組標準：結直腸腺癌，肝轉移灶無法切除，適合接受全身化療作為轉移性結直腸癌的一線治療，WHO身體狀況評分0-1分，局限性肝外轉移，可存在原發(fā)病灶，無腹水、肝硬化、門靜脈高壓癥。治療計劃和研究流程圖如下，主要研究終點為總生存期（隨機至全因死亡時間）。
肝臟特異性無病生存時間對比，影像學顯示首個肝內進展風險，F(xiàn)OLFOX方案 SIRT治療組顯著低于單純化療組；而首個肝外進展或死亡風險，單純化療組累積發(fā)生率更低。
專家評述黃鏡教授指出，臨床研究設計和實施對研究的結果起重要作用。SIRT聯(lián)合FOLFOX一線化療并未改善腸癌肝轉移患者的OS或PFS；增加SIRT能使肝內病灶的PFS和反應率顯著提高；但FOLFOX＋SIRT組毒性更高，尤其是血液毒性；FOLFOX＋SIRT組患者較少接受貝伐珠單抗和后續(xù)的全身治療；右半腸癌的肝轉移患者SIRT治療有更多獲益，值得在其他試驗中作為進一步探索。 胃腸腫瘤專場2本專場由中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授和浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院張?zhí)K展教授擔任主持。中山大學腫瘤防治中心的陳功教授解讀三項研究進展，浙江大學邵逸夫醫(yī)院的潘宏銘教授進行專家述評。 Abs LBA1：IDEA研究：III期結腸癌患者術后奧沙利鉑為基礎輔助化療時間（3個月或6個月）的前瞻性匯總分析深度解讀：陳功教授 背景：2004年MOSAIC研究確立了含奧沙利鉑六月方案為Ⅲ期輔助治療的標準方案。但后續(xù)發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑是具有劑量累計的神經毒性，接受6個月的FOLFOX方案治療的患者，約12.5%有3級以上神經毒性。如果能縮短治療時間，同時不降低療效，那么對患者和衛(wèi)生保健資源均可以帶來獲益。 IDEA的研究設計如下，匯總分析全球12個國家，開展的6項獨立、設計相似的臨床研究。
研究結果顯示，治療依從性上，3月組較6月組完成比例明顯提高。毒性比較，3月組也較6月組3度以上神經毒性明顯降低（FOLFOX組：3% vs 16%; CAPOX組：3% vs 9%）。 主要研究終點修改的意向性人群（mITT人群）DFS比較，3月組的3年DFS較6月組少0.9%（74.6% vs 75.5%; HR=1.07；95% CI：1.00-1.15）。
主要研究終點DFS的HR下限剛好落在1.0上，上限跨過1.12，結果為“非劣效未達成”。
來自IDEA合作者的考量：臨床治療決策中應考慮不同療程DFS潛在損失和減少（神經）毒性之間的權衡；雖然3年DFS是總生存的有效替代終點，仍需要長期總生存數(shù)據(jù)來充分證明這一結果；由于每個IDEA試驗組中使用CAPOX方案的患者比例不同（0-75%），方案療程的交互作用可能導致在各個研究組觀察到不同的結果。 陳功教授針對IDEA研究帶來的臨床啟示進行自己的點評：陳教授指出，1990年之前，結腸癌患者應用5-FU化療需持續(xù)12個月；到了1998年，又有循證醫(yī)學證明5-FU方案持續(xù)6個月與12個月等效，改變了標準方案持續(xù)時間。后來，5-FU單藥3個月證實劣效于6月，確定了6月5-FU輔助方案為標準方案。2004年，奧沙利鉑的加入，進一步使患者生存獲益，但是當時的研究設計是想當然的聯(lián)合5-FU進行6個月治療。IDEA研究之前，從來沒有一個隨機對照研究關注過奧沙利鉑在輔助化療中的最佳療程問題。直到2007年IDEA研究啟動，才有了今年ASCO上的結果。該研究結果雖整組分析未達到主要終點，但是足夠臨床醫(yī)生引起重視。對于化療方案之間療效的差異尚需進一步的研究證實，在中國也需要驗證性試驗。而FOLFOX方案的耐受性較CAPOX更好，這也是IDEA研究可能造成選擇偏倚的原因之一。對于Ⅲ期腸癌來說，既往治療模式是相同的。IDEA研究開創(chuàng)性的表明，根據(jù)危險分級的不同，輔助治療模式也應該存在差異。但是根據(jù)IDEA研究分層為高危組的人群中，T1-2N2的患者生存率較高，是否危險分層可以做出進一步改進也有待深思。最后，陳教授認為，IDEA研究將會改變他個人的臨床實踐，以后III期結腸癌的輔助化療將采用“危險度 耐受性 治療意愿”的個體化治療模式。
潘教授首先回顧了結直腸癌術后輔助治療的主要發(fā)展歷程，現(xiàn)階段指南推薦輔助化療的時間為6個月（因現(xiàn)有的氟尿嘧啶為基礎的輔助化療在臨床研究中多采用6個月方案），但24周含奧沙利鉑輔助方案的依從性欠佳，實際完成治療的患者僅占70%，神經毒性明顯。IDEA研究室迄今為止最大規(guī)模探討輔助性治療時間的前瞻性臨床研究。目前，關于IDEA研究存在一些爭論：IDEA研究的Pooled分析沒有達到主要終點；目前公布的信息尚不完整；FOLFOX與CAPOX選用非隨機，療效差異不同確定，需進一步驗證；對高／低風險復發(fā)比較是post hoc分析，pooled分析是一組異質性獨立的組合；此外，研究沒有排除MSI-H患者。未來，III期結直腸癌應該怎樣進行危險度分層？可以根據(jù)化療敏感性和預后進一步研究。 原發(fā)腫瘤部位是獨立于分子特征的轉移性結直腸癌患者的生存預后因素：CALGB／SWOG 80405（Alliance）分析CALGB／SWOG 80405的研究設計如下圖。
專家述評共識分子分型（CMS，采用CRC Nanostring panel進行明確定義）可將80405研究中的患者分為4個亞型，不同CMS亞型顯示出OS和PFS的顯著差異。對比左右半結腸各亞型的比例發(fā)現(xiàn)，右半結腸癌CMS1比例較高，而左半結腸癌CMS2比例較高，如下圖。這一分析提示，CMS分型是強預后因素，接受貝伐珠單抗的CMS1患者較接受西妥昔單抗的具有顯著更長的OS及PFS；接受西妥昔單抗的CMS2患者較接受貝伐珠單抗的具有顯著更長的OS。但對于基于CMS分型對療效評估，80405研究和FIRE3研究的結果有很大差異，CMS亞型是否可評估療效，有待進一步研究證實。
BRAF V600E突變存在于7%的轉移性結直腸癌患者中，其與侵襲的生物學行為，生存期短及對標準化療反應差相關。BRAF V600E突變可導致MAPK信號通路的持續(xù)激活。威羅菲尼是BRAF V600E特異性抑制劑。研究設計如下圖所示。
結果顯示，威羅菲尼 西妥昔單抗 伊立替康組對比西妥昔單抗 伊立替康組，3-4級的貧血，中性粒細胞減少和惡心的發(fā)生率更高。但威羅菲尼 西妥昔單抗 伊立替康組的PFS和ORR均顯著優(yōu)于西妥昔單抗 伊立替康組，見下圖。
最后，陳功教授對本研究進行個人點評：BRAF突變型mCRC患者預后極差，需要高強度的治療，目前的臨床標準治療為FOLFOXIRI ／-Bev（TRIBE研究的OS達20個月），SWOG S1406研究開啟了精準醫(yī)療新篇章，未來這類患者的標準治療為：BRAF抑制劑 EGFR抑制劑。 專家述評這一研究是靶向BRAF突變晚期結直腸癌治療的首個陽性研究；VIC方案可以延長PFS，且不良反應可耐受。對BRAF突變患者今后的治療指明了方向：可考慮化療聯(lián)合雙靶向治療；有必要進行III期研究驗證結果。未來，這一方案能否前移至一線治療？值得期待。 最后，潘宏銘教授提出了mCRC患者基于共識分子分型傘式研究的展望。
責任編輯：腫瘤資訊-熊熊兔 19個腫瘤相關臨床試驗招募患者 點擊下方圖片即可查看詳情
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共入組160例患者，NIVO 3組，NIVO1 IPI3組和NIVO3 IPI1組的患者分別為59例，49例和52例，三組患者的基線特征均衡。值得注意的是，3線或以上治療的患者比例，3組分別為495，46%和38%。
靶病灶最佳退縮情況如下圖，無論患者的PD-L1表達水平，均觀察到客觀緩解；PD-L1表達與ORR有相關性。
3組的無進展生存期和總生存期如下所示。
進一步分析，PD-L1不同表達水平患者的總生存情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達和OS無關。
治療相關不良事件總結如下，3-4級不良事件的發(fā)生率在NIVO1 IPI3組較高，為47%。
結論：尼莫單抗加或不加伊匹單抗治療對于化療難治性消化道腫瘤患者具有臨床療效，并且與PD-L1狀態(tài)不相關；安全性評估與先前報道一致，尼莫單抗加或不加伊匹單抗治療進展期食管胃結合部腫瘤的研究已進入三期臨床。
兩組患者基線特征均衡，化療聯(lián)合SIRT組未接受SIRT治療的患者比例為8.5%，主要原因為臨床癥狀惡化，異常血管解剖／肺分流等。主要研究終點OS兩組無統(tǒng)計學差異，
結論：在僅肝臟轉移或肝臟轉移占主導的轉移性結直腸癌患者的一線FOLFOX方案中加入SIRT沒有改善OS或PFS；SIRT顯著提高肝臟特異性PFS和影像學反應率；FOLFOX方案 SIRT治療組中毒性反應較高，尤其是血液學毒性；FOLFOX方案 SIRT治療組患者較少接受貝伐單抗治療，較少接受后續(xù)的全身治療；另有數(shù)據(jù)顯示原發(fā)灶位于右側的肝轉移腸癌患者可能從SIRT治療中獲益。
