一

早期疾病治療進(jìn)展之

樹(shù)堅(jiān)果有助于減少早期結(jié)直腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)

來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)的一項(xiàng)前瞻性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在826例Ⅲ期結(jié)腸癌患者中，那些長(zhǎng)期堅(jiān)持食用樹(shù)堅(jiān)果（不包括花生）超過(guò)每周2次（每次1盎司，約等于30克）的患者，DFS（HR 0.58， 95%CI 0.37-0.92）和OS（HR 0.43， 95%CI 0.24-0.74）均顯著延長(zhǎng)。該研究比較有意思的發(fā)現(xiàn)是在二次分析中發(fā)現(xiàn)，起到保護(hù)作用的僅僅是樹(shù)堅(jiān)果（長(zhǎng)在樹(shù)上的堅(jiān)果），而不是花生及其制品。

根據(jù)植物學(xué)的定義，堅(jiān)果一般分兩類(lèi)：一是樹(shù)堅(jiān)果，包括核桃、杏仁、腰果、榛子、松子、板栗、白果、開(kāi)心果、夏威夷果等；二是種子，包括花生、葵花子、南瓜子、西瓜子等。對(duì)于堅(jiān)果（尤其樹(shù)堅(jiān)果）與人體健康的關(guān)系，一直以來(lái)都有研究稱(chēng)有助于健康，本次哈佛大學(xué)的研究，再次把健康飲食/生活方式在癌癥預(yù)防、康復(fù)中的價(jià)值擺到公眾的視野中。不管這項(xiàng)研究的科學(xué)性能否被重復(fù)，也不管是癌癥患者還是健康人，多食用來(lái)自大自然的健康食品，應(yīng)該是沒(méi)錯(cuò)的。

一

晚期疾病治療進(jìn)展

BRAF V600E基因突變mCRC患者的新型治療

伴BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者預(yù)后很差，對(duì)現(xiàn)有治療的療效都欠佳，對(duì)EGFR單抗的療效也一直存在爭(zhēng)議，目前認(rèn)為最有效的治療模式也許是FOLFOXIRI（氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康）±貝伐珠單抗，但由于FOLFOXIRI方案毒性和耐受性問(wèn)題，臨床使用一直受到限制。

當(dāng)BRAF抑制劑被成功應(yīng)用在黑色素瘤并取得成功以后，業(yè)界就嘗試使用該思路來(lái)治療同樣具有BRAF V600E突變的mCRC患者，結(jié)果不如人意，單純使用BRAF抑制劑無(wú)法取得療效，當(dāng)時(shí)一種解釋就是也許BRAF突變并不是mCRC的驅(qū)動(dòng)基因。

在基礎(chǔ)研究中已經(jīng)明確，BRAF是人類(lèi)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路上位于RAS下游的一個(gè)基因。它的突變會(huì)導(dǎo)致EGFR通路失活，從而使得EGFR單抗的抗瘤活性無(wú)法發(fā)揮，由此而來(lái)的一個(gè)治療思路就是聯(lián)合使用BRAF抑制劑和EGFR單抗。

SWOG S1406就是借用如此理念的一個(gè)臨床研究。99例BRAF V600E突變但RAS野生型的mCRC患者，接受過(guò)至少一線治療失?。ú缓珽GFR單抗）后，隨機(jī)接受伊立替康/西妥昔單抗加或不加BRAF抑制劑威羅菲尼（vemurafenib），結(jié)果顯示主要終點(diǎn)無(wú)疾病進(jìn)展生存（PFS）從2.0個(gè)月顯著延長(zhǎng)至4.4個(gè)月（HR 0.42，95% CI 0.26-0.66，P<>

SWOG S1406研究是精準(zhǔn)醫(yī)療的一個(gè)典范，為BRAF突變mCRC這一特殊群體確立了未來(lái)有效的治療模式，也為其他領(lǐng)域的治療開(kāi)辟了新的思路（比如KRAS突變/MSS患者聯(lián)合PD-L1單抗和MEK抑制劑的治療，因?yàn)楹笳呖梢宰孧SS患者提高免疫原性，從而變?yōu)閷?duì)免疫治療敏感）。

老藥/老方法新用

維生素D3

維生素D與癌癥的關(guān)系一直受人關(guān)注。當(dāng)2015年大型研究CALGB 80405在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)mCRC患者血漿維生素D水平與預(yù)后顯著相關(guān)，越高者預(yù)后越好，越低就越差。之后業(yè)界就開(kāi)始探索在mCRC患者中進(jìn)行治療性補(bǔ)充維生素D3，以期改善生存。

2017 ASCO大會(huì)報(bào)道的SUNSHINE就是如此設(shè)計(jì)的一個(gè)研究，139例初治mCRC患者，接受標(biāo)準(zhǔn)治療FOLFOX+貝伐珠單抗的同時(shí)，隨機(jī)分組接受低劑量（400 IU/天）和高劑量（8000 IU/天，頭2周，然后4000IU/天）口服維生素D3膠囊。結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合高劑量維生素D3治療后能顯著延長(zhǎng)主要研究終點(diǎn)PFS，從10.7個(gè)月延長(zhǎng)至12.4個(gè)月，HR 0.66（95% CI， 0.45-0.99），P=0.04。該研究的OS尚未報(bào)道。

維生素D影響療效的機(jī)制尚不清楚。該研究的結(jié)果如能被證明，那就是mCRC治療的一個(gè)進(jìn)步，費(fèi)效比非常高，而且方便、安全性及耐受性均很好。

SIRT

選擇性?xún)?nèi)放療（selective internal radiotherapy，SIRT）是用于原發(fā)性肝癌的一種治療手段，其基本理念是源于經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）：用放射性元素釔90 標(biāo)記樹(shù)脂微球體，然后通過(guò)肝動(dòng)脈插管將樹(shù)脂微球體注入肝內(nèi)，微球體就會(huì)沉積在腫瘤部位，從而造成局部高劑量的放射治療效應(yīng)，殺死腫瘤，而肝臟其他部位則由于沒(méi)有微球體的沉積而不會(huì)受到放療損傷，因此稱(chēng)之為選擇性?xún)?nèi)放療。近幾年來(lái)，SIRT被用于腸癌肝轉(zhuǎn)移的局部治療，取得了不錯(cuò)的效果。

2017 ASCO年會(huì)上報(bào)道了SIRT用于mCRC肝轉(zhuǎn)移治療的全球Ⅲ期研究FOXFIRE，這是全球三個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的匯總分析，1103例mCRC肝轉(zhuǎn)移患者，其中35%患者伴有局限的肝外轉(zhuǎn)移，隨機(jī)分組接受標(biāo)準(zhǔn)治療（FOLFOX±貝伐珠單抗），或者標(biāo)準(zhǔn)治療+SIRT。結(jié)果顯示主要終點(diǎn)OS期沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SIRT組和標(biāo)準(zhǔn)治療組分別是22.6個(gè)月和23.3個(gè)月，HR=1.04 （95% CI 0.90~1.19，P=0.69）；次要終點(diǎn)PFS期也沒(méi)有顯著性差異（11.0個(gè)月和10.3個(gè)月，HR=0.9，95% CI: 0.79–1.02，P=0.108）；有意思的是，另一個(gè)次要終點(diǎn)肝臟PFS在SIRT組得到顯著性改善（HR=0.51，95% CI 0.43-0.62， P<0.001）；而sirt組的肝外腫瘤進(jìn)展也顯著加快（hr =1.76，95%="" ci=""><>

這帶給我們的臨床啟示，如果FOXFIRE研究只入組僅有肝轉(zhuǎn)移的患者，那也許情況就完全不同，可能會(huì)是一個(gè)陽(yáng)性的研究，那么在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該將SIRT的應(yīng)用局限在那些僅有肝轉(zhuǎn)移的患者身上，才能發(fā)揮最大的治療效果。其次就是，從SIRT的作用原理來(lái)看，結(jié)合TACE治療原發(fā)性肝癌的經(jīng)驗(yàn)，如果腫瘤的血供主要是由肝動(dòng)脈供予的話(huà)，效果應(yīng)該會(huì)更好，那么，通過(guò)數(shù)字化血管造影（DSA）篩選出那些肝動(dòng)脈富血供腫瘤，會(huì)不會(huì)是SIRT的療效優(yōu)勢(shì)人群呢？亞組分析還發(fā)現(xiàn)原發(fā)瘤位于右半的患者，SIRT能帶來(lái)更大獲益，HR=0.67 （95% CI 0.48-0.92），這能否給右半mCRC這一特殊群體帶來(lái)治療上的突破，值得進(jìn)一步研究。

新藥研發(fā)的中國(guó)好聲音

新藥呋喹替尼有望為中國(guó)mCRC患者三線標(biāo)準(zhǔn)治療

在2017 ASCO年會(huì)的結(jié)直腸癌口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)，有一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的由李進(jìn)和秦叔逵教授牽頭完成的原創(chuàng)性研究FRESCO。呋喹替尼是由中國(guó)和記黃埔公司自主研發(fā)的新型抗癌藥物，是一種口服的小分子激酶抑制劑（TKI），主要功能是對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）-1、2、3進(jìn)行特異性抑制，從而起到抗血管生長(zhǎng)的效應(yīng)。FRESC是隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究，納入416例接受了2線標(biāo)準(zhǔn)化療或靶向治療失敗后的中國(guó)mCRC患者，按2：1隨機(jī)分組接受呋喹替尼或安慰劑的治療；主要終點(diǎn)是OS。結(jié)果顯示呋喹替尼顯著延長(zhǎng)了OS，從安慰劑組的6.57個(gè)月延長(zhǎng)到9.30個(gè)月[HR=0.65 （0.51 – 0.83），P<0.001]。次要終點(diǎn)pfs也得到顯著改善[3.71個(gè)月對(duì)1.84個(gè)月，hr=0.26 （0.21="" –=""><>

這項(xiàng)研究結(jié)果將極有可能使得呋喹替尼得到中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)成為中國(guó)晚期結(jié)直腸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)三線治療。目前全球的類(lèi)似標(biāo)準(zhǔn)治療藥物是同為小分子TKI的瑞戈非尼和抗代謝類(lèi)藥物TAS-102（三氟胸苷-TIPI嘧啶），瑞戈非尼剛剛在中國(guó)獲批上市。由于具有類(lèi)似的作用機(jī)制，在ASCO大會(huì)上呋喹替尼與瑞戈非尼被進(jìn)行了比較，從OS獲益來(lái)看，兩個(gè)藥物非常具有可比性，而呋喹替尼獲得了4.7%的ORR和1例患者的CR，體現(xiàn)了一定優(yōu)勢(shì)，當(dāng)然這也可能是FRESCO研究中患者接受靶向治療的比例偏低（30%接受了抗VEGF治療、14%接受了抗EGFR治療）的原因所致。

總之，F(xiàn)RESCO研究為中國(guó)mCRC患者帶來(lái)了一個(gè)新型的治療藥物呋喹替尼，一定能讓患者受益。

生物類(lèi)似藥CMAB009有望成為中國(guó)本土化的EGFR單抗

在2017 ASCO年會(huì)結(jié)直腸癌壁報(bào)討論專(zhuān)場(chǎng)，由石遠(yuǎn)凱教授牽頭完成的中國(guó)原創(chuàng)性研究ZJBIO009首次展示了中國(guó)企業(yè)本土化生產(chǎn)的生物類(lèi)似藥CMAB009。生物類(lèi)似藥俗稱(chēng)“仿制藥”，是在原研藥專(zhuān)利到期后由其他制藥企業(yè)生產(chǎn)的具有生物等效性的同一類(lèi)藥品，生物類(lèi)似藥生產(chǎn)是國(guó)際上大幅降低醫(yī)療費(fèi)用、增加藥品可及性的一種有效手段，目前在越來(lái)越多的國(guó)家得到重視。

CMAB009是一種重組的人鼠嵌合抗體，主要作用靶點(diǎn)是EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體），因此，可以說(shuō)CMAB009是西妥昔單抗的生物類(lèi)似藥。ZJBIO009入組了512例KRAS野生型結(jié)直腸癌（mCRC）患者，全部為一線奧沙利鉑/氟尿嘧啶治療失敗，然后按1:2隨機(jī)分組接受伊立替康單藥或伊立替康聯(lián)合CMAB009治療，進(jìn)展后伊立替康單藥組可交叉到CMAB009治療組，主要終點(diǎn)是ORR。結(jié)果顯示CMAB009顯著提高了ORR（33.2%對(duì)12.8%，P<0.0001），次要終點(diǎn)pfs也得到了顯著延長(zhǎng)[5.6個(gè)月對(duì)3.2個(gè)月月，hr=0.5（0.40 –=""><>

ZJBIO009是中國(guó)研究者將生物類(lèi)藥的臨床驗(yàn)證首次在ASCO年會(huì)進(jìn)行大會(huì)交流，相信在不久的將來(lái)，CMAB009也將會(huì)獲得中國(guó)藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)，成為廣大中國(guó)mCRC患者可以使用的一種價(jià)格低廉、安全有效的抗EGFR靶向藥物。

上述兩項(xiàng)中國(guó)原創(chuàng)性研究登陸2017 ASCO舞臺(tái)，一方面向世界展示了我國(guó)的制藥質(zhì)量，另一方面也展示了我國(guó)臨床腫瘤領(lǐng)域正在崛起的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)水平。更重要的是，為廣大的癌癥患者帶來(lái)了延續(xù)生命的希望。