來源：中國實(shí)用內(nèi)科雜志

作者：上海交大醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院 蔣瀟，陳楠

摘要：高血壓是慢性腎臟病常見的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率高，而控制率相對(duì)較低。對(duì)慢性腎臟病患者高血壓進(jìn)行規(guī)范治療，既有利于延緩腎臟疾病進(jìn)展，也可同時(shí)降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。近年來相繼頒布的各國高血壓指南對(duì)慢性腎臟病患者高血壓的診斷、監(jiān)測(cè)、藥物治療都給出了詳細(xì)建議，但卻難以達(dá)成一致。該文對(duì)最新指南及目前存在的爭(zhēng)議作一解讀。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟??；高血壓；指南；心血管疾病

慢性腎臟病( chronic kidney disease，CKD) 和高血壓是十分常見的慢性疾病，嚴(yán)重威脅人類健康，兩者關(guān)系密切。根據(jù)上海瑞金醫(yī)院腎臟科所開展的上海社區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示，高血壓為CKD 的重要危險(xiǎn)因素，CKD 患者中高血壓發(fā)生率為49. 8%，治療率僅為49. 4%［1］。全國范圍調(diào)查顯示，我國CKD患病率為10. 8%［2］，CKD 非透析患者高血壓患病率67. 3%，知曉率85. 8%，治療率81. 0%，達(dá)標(biāo)率僅為33. 1% ( ＜ 140 /90 mmHg，1 mmHg = 0. 133 kPa) 和14. 1%( ＜ 130 /80 mmHg) ［3］，而美國以上數(shù)據(jù)分別為85. 7%，98. 9%，98. 3%，67. 1% 和46. 1%［4］。對(duì)CKD 患者而言，治療高血壓意義并不限于降低血壓本身，一些降壓藥物的使用亦可同時(shí)降低蛋白尿，延緩腎臟疾病進(jìn)展，減少心血管事件發(fā)生率。本文現(xiàn)結(jié)合最新指南，就CKD 患者高血壓的診斷和藥物治療最新進(jìn)展和爭(zhēng)議做一解讀。

1　診室血壓和診室外血壓測(cè)量在高血壓診斷和監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

2010 年中國高血壓防治指南將高血壓定義為：在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測(cè)量血壓，收縮壓( SBP) ≥140 mmHg 和( 或) 舒張壓( DBP) ≥90 mmHg，患者既往有高血壓史，目前正在使用降壓藥物，血壓雖然低于140 /90 mmHg，也診斷為高血壓［5］。

一直以來，高血壓的診斷和血壓控制水平的評(píng)估都以診室血壓為“金標(biāo)準(zhǔn)”，在臨床工作中，診室測(cè)量四肢血壓、立臥位血壓更是有助于篩查有可能的外周血管疾病及體位性低血壓。近年來，診室外血壓( Out-of-Office Blood Pressure) 測(cè)量越來越受到學(xué)者和臨床醫(yī)生的重視。診室外血壓包括動(dòng)態(tài)血壓( ambulatory blood pressure monitoring，ABPM) 和家庭自測(cè)血壓( home blood pressure monitoring，HBPM) 。

相比單次的診室血壓，動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量可以為臨床醫(yī)生提供更詳細(xì)的數(shù)據(jù)，包括平均血壓、血壓晝夜節(jié)律、血壓變異度( blood pressure variability，BPV) 、動(dòng)態(tài)動(dòng)脈僵硬度( ambulatory arterial stiffness index，AASI)等指標(biāo)，利于監(jiān)測(cè)CKD 患者夜間高血壓及藥物性低血壓等情況。家庭自測(cè)血壓則可以幫助臨床醫(yī)生了解患者在日常生活中的血壓控制水平，并有助于鑒別白大衣高血壓及隱匿性高血壓。有研究顯示，相比診室血壓，ABPM 和HBPM 與左心室肥厚、頸動(dòng)脈中膜厚度( IMT) 增加等靶器官損害更具相關(guān)性［6］。CKD 患者常出現(xiàn)血壓節(jié)律及變異度異常，甚至難治性高血壓，診室外血壓測(cè)量比診室血壓更有利于預(yù)測(cè)其心血管事件、ESＲD 及死亡風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在ESＲD 患者中［7］。故現(xiàn)今多個(gè)指南都對(duì)ABPM 和HBPM 在高血壓診斷和評(píng)估中的作用進(jìn)行了肯定。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)該重視對(duì)患者診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓及家庭自測(cè)血壓的“三位一體”監(jiān)測(cè)，全面評(píng)估患者血壓控制情況。

2　CKD 高血壓藥物治療指南變遷和爭(zhēng)議

2. 1　啟動(dòng)高血壓藥物治療的時(shí)機(jī)　在臨床診治中，為個(gè)體化評(píng)估高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)患者合并癥及靶器官損害情況對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層。根據(jù)2013 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)( ESC) 高血壓指南，血壓正常高值［( 130 ～ 139) /( 85 ～ 89) mmHg) ］時(shí)CKD 4 期患者即為極高危［8］。那么應(yīng)該何時(shí)開始對(duì)CKD 患者進(jìn)行降壓治療呢? 糖尿病患者最佳降壓治療研究( ABCD 研究) 顯示，對(duì)正常血壓( ＜140 /90 mmHg) 的糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化降壓治療，與對(duì)照組相比，蛋白尿的出現(xiàn)和進(jìn)展明顯減少［9］。故2007 年ESC 指南推薦，CKD 患者在血壓正常高值的時(shí)候即應(yīng)開始降壓藥物治療［10］。但由于缺乏更多的證據(jù)支持，最新的2013 年ESC 指南對(duì)這一說法進(jìn)行了修正，推薦CKD 患者的正常高值血壓可僅進(jìn)行生活方式干預(yù)，而一旦高血壓診斷確立，應(yīng)在生活方式調(diào)節(jié)的同時(shí)開始藥物治療［8］，不主張強(qiáng)化降壓。與歐洲指南不同的是， 2013 年底發(fā)布的美國成年人高血壓管理指南第八版( JNC8 指南) 則直接撇開了危險(xiǎn)因素的評(píng)估: ＜ 60 歲的高血壓患者無論其是否合并糖尿病、腎臟疾病，血壓≥140 /90 mmHg即可啟動(dòng)降壓治療; 而對(duì)于≥60 歲的高血壓患者，啟動(dòng)降壓治療的血壓則為≥150 /90 mmHg［11］———因部分學(xué)者認(rèn)為高血壓治療對(duì)患者的獲益來自“降壓”本身，對(duì)高血脂、心室肥厚等合并癥應(yīng)與降壓分開管理，降壓指南只談降壓，化繁為簡(jiǎn)利于臨床應(yīng)用；但CKD 患者合并心血管風(fēng)險(xiǎn)大，不進(jìn)行危險(xiǎn)因素評(píng)估即進(jìn)行治療似乎有些草率；相比而言，歐洲高血壓指南將更多的空間留給了臨床醫(yī)生，也更利于對(duì)患者心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面管理以進(jìn)行個(gè)體化治療。

2. 2　治療藥物變遷與β 受體阻滯劑地位的爭(zhēng)議2013 年ESC 指南推薦血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑( ACEI) 、血管緊張素受體阻滯劑( AＲB) 、鈣離子通道阻滯劑( CCB) 、利尿劑及β 受體阻滯劑5 類藥物都可以作為降壓起始藥物。而CKD 患者，尤其是合并蛋白尿的患者，各指南觀點(diǎn)較為一致: 若無明顯禁忌，應(yīng)優(yōu)先選擇ACEI 或AＲB 類藥物。由于LIFE 研究( 高血壓患者生存研究) 顯示，β 受體阻滯劑比AＲB 引起更多卒中風(fēng)險(xiǎn)［12］， JNC8 指南不再推薦β受體阻滯劑作為降壓起始治療的一線用藥［11］。這一推薦意見也引起廣泛討論: LIFE 研究使用的是阿替洛爾，因一項(xiàng)研究否定所有的β 受體阻滯劑是否以偏概全? 對(duì)高血壓患者既不進(jìn)行心血管危險(xiǎn)因素評(píng)估又將β 受體阻滯劑排除在一線選擇之外又是否合適? 在與其他藥物聯(lián)合使用方面，因LIFE 和ASCOT-BPLA 研究( 盎格魯－ 斯堪的納維亞心臟終點(diǎn)研究降壓分支) 顯示，β 受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑相比于AＲB 或ACEI 聯(lián)合CCB 未能更好地降低心血管事件發(fā)生率［12 － 13］，故2007 年ESC 指南并不推薦兩者合用。但其后眾多臨床試驗(yàn)證明，β 受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑相比于安慰劑，可明顯降低中風(fēng)及心2014 年6 月第34 卷第6 期中國實(shí)用內(nèi)科雜志573血管事件風(fēng)險(xiǎn)，且相較于其他藥物組合，其降壓作用與心血管保護(hù)能力并無上下， 2013 年ESC 指南也承認(rèn)β 受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑“是有利的組合”，但由于存在增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，在使用時(shí)應(yīng)存在一定限制。CKD 伴高血壓患者合并心功能不全、心室肥厚者多，在臨床工作中，β 受體阻滯劑仍是改善患者預(yù)后的重要藥物。

2. 3　聯(lián)合用藥變遷近年來大量臨床試驗(yàn)支持了聯(lián)合用藥在CKD 患者血壓控制及延緩病情進(jìn)展中的作用。對(duì)于高危以及基線血壓極高的患者，起始方案即可選擇聯(lián)合用藥，以盡快控制血壓水平，防治并發(fā)癥?？v觀2007 年ESC 指南、2013 年ESC 指南及2013 年JNC8 指南［8， 10 － 11］，CKD 患者降壓聯(lián)合用藥的配伍推薦存在以下變化: ( 1) 聯(lián)合用藥選擇更寬松: 2007 年ESC 指南指出，CKD 患者血壓若需聯(lián)合用藥，腎素－ 血管緊張素－ 醛固酮系統(tǒng)( ＲAAS)阻滯劑聯(lián)合CCB 是其優(yōu)先推薦的藥物組合。收縮期高血壓患者聯(lián)合治療避免心血管事件研究( ACCOMPLISH研究) 也顯示，貝那普利聯(lián)合氨氯地平組較貝那普利聯(lián)合氫氯噻嗪組能更好地降低肌酐倍增及ESＲD 風(fēng)險(xiǎn)［14］。但隨著近年來比較各種聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)開展，到底哪一種組合更好的答案卻愈加模糊。2013 年ESC 及JNC8 指南推薦CKD 患者可將ＲAAS 阻滯劑與任何其他種類的降壓藥物聯(lián)合使用。( 2) 不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑聯(lián)合使用：替米沙坦單藥與雷米普利聯(lián)合應(yīng)用的全球終點(diǎn)試驗(yàn)( ONTAＲGET 研究) 顯示，聯(lián)合運(yùn)用兩種ＲAAS 阻滯劑( 雷米普利+ 替米沙坦) 可使低血壓、高鉀血癥以及腎臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)增高［15］，故2013 年ESC 指南及JNC8 指南都不推薦兩種ＲAAS 阻滯劑合用。但兩種ＲAAS 抑制劑是否可以在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)的基礎(chǔ)上應(yīng)用于年輕、腎功能正常、未合并心血管疾病以及能夠嚴(yán)格控制鉀攝入量的，以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的腎小球腎炎患者，仍需要更多的研究去驗(yàn)證。

2. 4　降壓靶目標(biāo)值CKD　患者血壓控制的靶目標(biāo)值一直存在爭(zhēng)議。2004 腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議( K/DOQI) ［16］、2007 年ESC 指南［10］以及2010 年中國高血壓防治指南［5］推薦CKD 患者降壓治療時(shí)，目標(biāo)血壓應(yīng)＜ 130 /80 mmHg。然而有關(guān)CKD 降壓靶目標(biāo)值的爭(zhēng)論一直持續(xù)，多年來各種臨床試驗(yàn)及薈萃分析得出的結(jié)論也不一致。腎臟病飲食調(diào)節(jié)研究MDＲD 研究6 年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，血壓最低靶目標(biāo)值組( 平均動(dòng)脈壓92 mmHg) 腎衰風(fēng)險(xiǎn)下降［17］; 而美國非裔慢性腎病和高血壓研究( AASK 研究) 在8. 8 ～ 12. 2 年的隨訪中，僅24 h 尿白蛋白( mg) 肌酐( mg) 比＞ 0. 22 亞組控制血壓＜ 130 /80 mmHg 時(shí)能夠降低肌酐翻倍、ESＲD 和死亡的風(fēng)險(xiǎn)［18］。非糖尿病CKD 患者血壓控制的腎臟保護(hù)作用研究( ＲEIN-2 研究) 則報(bào)道，即使24 h 尿蛋白定量＞ 1 g 的患者，嚴(yán)格控制血壓也未能使其受益［19］。因此目前尚無證據(jù)表明CKD 蛋白尿陰性的患者，血壓降至＜130 /80 mmHg 會(huì)獲益。2012 年國際腎臟病組織改善全球腎臟病預(yù)后( Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO) 指南將CKD 患者有無蛋白尿的血壓控制目標(biāo)推薦為＜ 130 /80 及140 /90 mmHg［20］，而2013 年ESC 指南則推薦所有CKD 患者降壓目標(biāo)值為＜ 140 /90 mmHg，合并大量蛋白尿時(shí)可將收縮壓降為＜ 130 mmHg，老年人血壓控制目標(biāo)為( 140 ～ 150) /90 mmHg［8］。JNC8 指南與之大同小異，推薦＜ 60 歲高血壓患者的目標(biāo)值為＜ 140 /90 mmHg，≥60 歲高血壓患者的目標(biāo)值為＜ 150 /90 mmHg［11］。從以上指南變遷可以看出，高血壓診斷確立后的藥物治療啟動(dòng)越來越積極，單藥及聯(lián)合用藥的選擇、降壓目標(biāo)卻都越來越寬松。值得一提的是，以上血壓達(dá)標(biāo)情況大多使用診室隨訪的血壓來衡量，各種指南似乎并未表明，血壓“達(dá)標(biāo)”是否需要將患者24 h 的血壓都控制在靶目標(biāo)值以內(nèi)，而目前也并沒有相關(guān)研究驗(yàn)證CKD 患者降壓治療中其ABPM 和HBPM 應(yīng)該達(dá)到怎樣的靶目標(biāo)值。這些問題都有待往后的研究工作中進(jìn)一步探索。

綜上，CKD 合并高血壓的治療強(qiáng)調(diào)合理用藥、聯(lián)合用藥，并利用診室血壓、動(dòng)態(tài)血壓及家庭自測(cè)血壓全面監(jiān)測(cè)和評(píng)估，在將血壓控制在理想范圍內(nèi)的同時(shí)，延緩腎臟疾病進(jìn)展，預(yù)防心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。在高血壓的治療中，應(yīng)重視“降壓”本身給患者帶來的獲益，在臨床實(shí)踐中強(qiáng)調(diào)“達(dá)標(biāo)”的重要性，而不是過多糾結(jié)于“如何達(dá)標(biāo)”，這要求我們根據(jù)患者實(shí)際情況出發(fā)，個(gè)體化治療，參考指南但非盲目照搬指南。

參考文獻(xiàn)（略）