德國(guó)著名軍事家克勞塞維茨的《戰(zhàn)爭(zhēng)論》曾提出「進(jìn)攻是最好的防守」的觀點(diǎn)，如果把糖尿病的藥物治療比作兵來(lái)將擋式的「被動(dòng)」防守，那么糖尿病預(yù)防可謂是積極的「主動(dòng)」進(jìn)攻。過(guò)去 20 年糖尿病治療取得了巨大成就，相關(guān)并發(fā)癥大幅降低^[1]，然而糖尿病的患病率卻不斷提升。在人類(lèi)與糖尿病之間的戰(zhàn)爭(zhēng)，做好糖尿病預(yù)防，進(jìn)攻才是最好的防守！

既往眾多研究已充分證實(shí)，糖尿病是可以預(yù)防的。除了生活方式的干預(yù)以外，阿卡波糖可在糖耐量降低（IGT）進(jìn)展至糖尿病之前，通過(guò)降低餐后血糖，將糖尿病扼殺在搖籃當(dāng)中，阻止第一塊多米諾骨牌的倒下，可以避免后續(xù)一系列不良心血管事件的級(jí)聯(lián)后果發(fā)生。

圖: EASD 2017 與會(huì)專(zhuān)家合影

正因?yàn)樘悄虿☆A(yù)防在臨床實(shí)踐中帶給患者巨大獲益，2009 年美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了糖尿病預(yù)防法案，并納入 2010 年平價(jià)醫(yī)療法案。該法案要求從 2018 年 1 月起，聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)將開(kāi)始覆蓋糖尿病預(yù)防項(xiàng)目。

相比美國(guó)，中國(guó)的糖尿病管理無(wú)論從診治現(xiàn)狀，還是防治理念上，面臨的挑戰(zhàn)則更為嚴(yán)峻。在中國(guó)成年人中，每 3 人就有 1 人為糖尿病前期。如果不干預(yù)，每年每 6 例 IGT 患者中有 1 人將發(fā)展為糖尿病 ^[2-3]。如此「糖朝盛世」令人更加關(guān)注，對(duì)糖尿病前期人群進(jìn)行積極干預(yù)，在中國(guó)具有更大的現(xiàn)實(shí)意義。

2017 年 EASD 大會(huì)上，ACE 研究正式披露的「中國(guó)證據(jù)」熠熠生輝。該研究是迄今為止規(guī)模最大中國(guó)糖尿病前期干預(yù)研究，第一次由中國(guó)專(zhuān)家引領(lǐng)、全球研究團(tuán)隊(duì)參與，基于中國(guó)人群的大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)、RCT 研究 。ACE 研究結(jié)果顯示，阿卡波糖組新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組下降 18%，在復(fù)合心血管事件終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面看到了減少的趨勢(shì)。

圖: 中日友好醫(yī)院  楊文英 教授

中日友好醫(yī)院楊文英教授在會(huì)后提到，阿卡波糖具備預(yù)防糖尿病的研究基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)。建議糖尿病高危人群，使用阿卡波糖進(jìn)行早期干預(yù)。這一做法無(wú)論是對(duì)糖尿病預(yù)防還是心血管保護(hù)，都非常有意義。STOP-NIDDM 研究顯示 100 mg 阿卡波糖在不伴有冠心病人群中的心血管保護(hù)。有鑒于此，早診斷及足量使用阿卡波糖進(jìn)行早干預(yù)，是 ACE 研究對(duì)今后更多臨床探索的最大啟示。

圖: 德國(guó)慕尼黑 Helmholtz 中心 Eberhard Standl 教授

來(lái)自德國(guó)慕尼黑 Helmholtz 中心的 Eberhard Standl 教授從糖尿病預(yù)防及心血管保護(hù)作用機(jī)制的角度對(duì) ACE 研究進(jìn)行了解讀。在他看來(lái)，阿卡波糖對(duì)心血管的保護(hù)作用是客觀存在的。諸多臨床研究已觀察到該藥物能夠改善 IGT 和糖尿病人群的糖代謝指標(biāo)，使糖尿病前期人群罹患 2 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)下降，實(shí)現(xiàn)餐后血糖的良好控制。另外，在阿卡波糖的作用下，炎癥指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、血小板聚集情況會(huì)發(fā)生有益的改善，并對(duì)腸道菌群產(chǎn)生有益的影響，促使腸道相關(guān)激素的水平向有利方向轉(zhuǎn)化。證據(jù)顯示，它對(duì)心血管的一些中間指標(biāo)和替代指標(biāo)，如內(nèi)皮功能、頸動(dòng)脈中膜厚度均有不同程度的改善。

Standl 教授特別指出，阿卡波糖在歐美人群和亞裔人群的治療反應(yīng)是不同的。相對(duì)而言，這種藥物更加適合亞裔人群使用，而且安全性記錄良好。ACE 研究進(jìn)一步提升了阿卡波糖帶給患者的臨床價(jià)值。

ACE 研究，是中國(guó)內(nèi)分泌科與心內(nèi)科醫(yī)生聯(lián)手為全世界糖尿病預(yù)防領(lǐng)域提供的高質(zhì)量「中國(guó)證據(jù)」。研究結(jié)果為阿卡波糖在糖尿病預(yù)防的證據(jù)鏈中再添「關(guān)鍵」一環(huán)。

事實(shí)上，糖尿病與冠心病在發(fā)病機(jī)制上存在「共同土壤」——氧化應(yīng)激。而當(dāng)冠心病合并糖尿病，對(duì)于患者而言，不啻于碰到了「奪命鴛鴦」。2005 年「中國(guó)心臟調(diào)查」顯示：52.9% 冠心病住院患者合并糖尿病，24% 屬于 IGT^[4-5]。數(shù)據(jù)顯示，合并糖尿病將使冠心病患者的主要心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加 67%，死亡率是非糖尿病患者的 2 倍，且臨床治療的反應(yīng)低，預(yù)后差?？梢?jiàn)，冠心病合并糖尿病不僅顯著增加死亡率，還會(huì)帶來(lái)非常棘手的臨床挑戰(zhàn)。

阿卡波糖具有多重心血管保護(hù)機(jī)制；降低餐后血糖，減少高血糖對(duì)β細(xì)胞毒性，減輕胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙，對(duì)抗氧化應(yīng)激，改善頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性等。ACE 研究中阿卡波糖 50 mg 劑量未達(dá)到心血管保護(hù)的主要終點(diǎn)，可能與研究劑量較低（未使用 100 mg）、隨訪(fǎng)時(shí)間不夠長(zhǎng)、強(qiáng)大的優(yōu)化治療措施掩蓋以及基線(xiàn)心血管病變較重難以逆轉(zhuǎn)等問(wèn)題導(dǎo)致。

圖: 北京大學(xué)人民醫(yī)院  胡大一 教授

ACE 研究的聯(lián)合發(fā)起人北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科胡大一教授指出：這是一項(xiàng)充滿(mǎn)勇氣和探索的研究。在 5 年相對(duì)短的隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)，以及心血管疾病優(yōu)化治療的基礎(chǔ)上，嘗試使用阿卡波糖在 IGT 階段進(jìn)行干預(yù)。雖然短期內(nèi)不易觀察到心血管事件的減少，但是 ACE 研究的發(fā)布更是一個(gè)新的起點(diǎn)，建議對(duì)亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行充分挖掘并進(jìn)行回顧性分析。同時(shí)如果能夠堅(jiān)持更長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)，就很有可能觀察到心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)在 Kaplan-Meier 曲線(xiàn)上進(jìn)一步分離，從而獲得阿卡波糖心血管保護(hù)的陽(yáng)性結(jié)果。

ACE 研究進(jìn)一步驗(yàn)證了 STOP-NIDDM 研究的主要結(jié)論。不論是否合并冠心病，糖尿病前期的積極干預(yù)都可以通過(guò)阿卡波糖實(shí)現(xiàn)糖尿病預(yù)防。同時(shí)，100 mg 是撬動(dòng)阿卡波糖的心血管獲益的有效劑量，在心血管事件鏈的早期能更好發(fā)揮心血管獲益。

ACE 研究將推動(dòng)糖尿病治療到糖尿病預(yù)防理念的徹底轉(zhuǎn)變，尤其在冠心病患者中應(yīng)更加重視糖尿病前期的積極干預(yù)，以期最終實(shí)現(xiàn)心血管保護(hù)。胡大一教授呼吁，糖尿病預(yù)防需要心內(nèi)科與內(nèi)分泌科的密切合作。ACE 研究正是突破了學(xué)科的壁壘，通過(guò)臨床試驗(yàn)將糖尿病預(yù)防和心血管保護(hù)的探索推到了更高的境界。

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