2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉，三位美國科學(xué)家，紐約洛克菲勒大學(xué)的邁克爾·楊（Michael Young）、緬因大學(xué)的杰弗里·霍爾（Michaelrey Rosbash）和波士頓布蘭迪斯大學(xué)的邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash），因在生物晝夜節(jié)律控制分子機(jī)制方面的卓越工作而獲獎。

什么樣的成就

用最簡單的一句話來說，這一成就幫助我們理解和解釋了下圖中列舉的人類生理活動為什么隨著晝夜更替而呈現(xiàn)周期性變化。

這就是由晝夜蛋白水平漲落主導(dǎo)的晝夜周期分子機(jī)制。

今年的獲得者首先在果蠅分離并鑒定出一個控制正常晝夜生物節(jié)律的周期基因。他們的研究表明，該基因編碼一種在夜間在細(xì)胞中積聚白天降解的蛋白質(zhì)。隨后，他們發(fā)現(xiàn)了這種分子機(jī)器的其他蛋白質(zhì)組分，揭示了控制細(xì)胞內(nèi)自控式的鐘表發(fā)條機(jī)制。

至于晝夜周期如何影響多種生理功能的晝夜周期改變，還需要其他分子機(jī)制，比如睡眠晝夜周期中誘發(fā)睡眠的褪黑素和喚醒作用的皮質(zhì)醇的分泌。

而且，所有生物的所有生理功能和行為都具有周期性。24小時晝夜節(jié)律僅僅是這些周期節(jié)律性的一種。

今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎工作僅僅是給出晝夜節(jié)律主要的分子機(jī)制。

其他的，長于24小時、短于24小時的生理節(jié)律還別有其他分子機(jī)制。

那么這項(xiàng)成就更具體的工作有哪些呢？

研究歷程和貢獻(xiàn)

地球上的生命都會適應(yīng)于地球的旋轉(zhuǎn)，大多數(shù)生物體預(yù)測和適應(yīng)環(huán)境晝夜變化。

早在18世紀(jì)，天文學(xué)家讓·雅克·德奧圖斯·德馬蘭就對含羞草白天葉子朝向太陽開放，晚上閉合的現(xiàn)象進(jìn)行了研究。他將這種植物置于持續(xù)的黑暗中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含羞草并沒有受日照的影響。葉子依然故我按照固有的節(jié)律開放閉合。

這說明，植物本身似乎存在調(diào)節(jié)自身行為的生物鐘。

其他研究人員還發(fā)現(xiàn)，不僅植物，在動物和人類，體內(nèi)都有這種類似的生物鐘，調(diào)控我們每天的生理波動。這種就是所謂的晝夜節(jié)律。

然而，生物鐘是如何工作的呢？

20世紀(jì)70年代，有研究人員發(fā)現(xiàn)，發(fā)生某種未知的基因突變的果蠅的這種晝夜節(jié)律被打亂。這說明果蠅體內(nèi)存在著控制晝夜節(jié)律的基因，并將這種基因命名為周期基因（per）。

然而這種周期基因如何影響晝夜節(jié)律？

今年的諾貝爾獎得主的系列工作給出了答案。

1984年，在波士頓布蘭迪斯大學(xué)的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什，紐約洛克菲勒大學(xué)邁克爾·楊成功地分離和鑒定了周期基因。隨后，杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什還成功發(fā)現(xiàn)這種基因編碼的被命名為PER的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)在夜間積累，白天降解，細(xì)胞內(nèi)這種蛋白質(zhì)的水平在每天24小時的周期內(nèi)與晝夜節(jié)律同步波動。

然而，這種蛋白水平為什么會產(chǎn)生隨晝夜節(jié)律的波動呢？

杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什假設(shè)PER蛋白阻斷了周期基因的活性，通過抑制反饋?zhàn)柚棺陨淼暮铣?，從而以連續(xù)的循環(huán)節(jié)律調(diào)節(jié)其自身的水平波動。

這種模型雖然是誘人的，藍(lán)圖中中卻短缺幾個拼圖。那就是，要實(shí)現(xiàn)這種自我反饋抑制，這種蛋白質(zhì)首先必須從合成工廠所在的細(xì)胞質(zhì)返回到細(xì)胞核。雖然，兩位研究者也已經(jīng)成功證明在夜間這種蛋白的確發(fā)現(xiàn)在了細(xì)胞核中。

但是，它們是如何到達(dá)細(xì)胞核的呢？ 1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了另一種沒有時間波動性的時鐘基因，它編碼正常晝夜節(jié)律所需的TIM蛋白。并證明，當(dāng)TIM與PER結(jié)合時，兩種蛋白質(zhì)就能夠攜手進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它們阻斷周期基因活動以構(gòu)建起了抑制反饋完整的環(huán)。

這種自我調(diào)節(jié)的反饋機(jī)制解釋了細(xì)胞蛋白水平的節(jié)律性波動，但是問題依然沒有徹底解決。那就是，是什么控制波動的頻率呢？邁克爾·楊隨后確定了另一個基因，編碼DBT蛋白，這種蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)延緩了PER蛋白的積累，很好的解釋這種蛋白水平波動是調(diào)整以更緊密地匹配24小時晝夜節(jié)律變化。

在接下來的幾年中，獲獎?wù)咂渌墓ぷ麝U明了生物鐘這種發(fā)條機(jī)制的其他分子組分，完成了生物鐘構(gòu)建和工作穩(wěn)定性的原理。

這項(xiàng)研究的應(yīng)用性意義

有人說，這是一項(xiàng)純基礎(chǔ)研究，雖然意義重大，但是并沒有應(yīng)用價值。

果真如此嗎？

其實(shí)不然。

這項(xiàng)成就不僅解釋了包括人類在內(nèi)的生物體如何適應(yīng)和預(yù)適應(yīng)自然界晝夜周期變化，同時可以解釋人的行為未被人體固有的晝夜節(jié)律為什么會導(dǎo)致疾病，哪些疾病在什么時間更容易發(fā)作，以及開發(fā)針對性預(yù)防和治療措施都具有很大的實(shí)際應(yīng)用價值。

比如，我們知道，人類睡眠是最為經(jīng)典的晝夜周期性行為，經(jīng)常熬夜可能增加肥胖、糖尿病、心血管病甚至癌癥風(fēng)險。

這是為什么？

沒有今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲獎的晝夜分子鐘理論，這些只能停留在現(xiàn)象觀察或者像中醫(yī)子午流注那樣胡亂解釋的階段。

具體來說，生物鐘在哪些生理或疾病發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮作用呢？

這么說吧，幾乎每一項(xiàng)生理過程的調(diào)控，和與之有關(guān)的很多疾病發(fā)生都存在內(nèi)在關(guān)聯(lián)。在心血管系統(tǒng)、腎功能、代謝、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和疾病風(fēng)險方面，目前有分子水平研究證據(jù)的作用概述如下：

心血管系統(tǒng)

早已觀察到，收縮壓和心率在每個24小時呈周期性波動，夜間通常顯著低于白天。在多個晝夜節(jié)律基因敲除實(shí)驗(yàn)動物證實(shí)，這種周期性變化與晝夜時鐘蛋白表達(dá)存在顯著相關(guān)。

心臟病和中風(fēng)發(fā)作通常在清晨達(dá)到頂峰，是眾所周知的現(xiàn)象。這是由于早晨血壓和心率急劇上升，導(dǎo)致心臟氧需求顯著增加的結(jié)果。

還觀察到，缺血損傷的程度也表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這與凝血溶血活性的晝夜節(jié)律相一致。

另外，與心臟病發(fā)生相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、醫(yī)學(xué)血管活性物質(zhì)都存在晝夜節(jié)律變化。

腎臟功能

觀察到包括腎血流量、腎小球?yàn)V過率、鉀和鈉排泄等多個腎功能都表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。

在晝夜節(jié)律基因敲除小鼠研究表明，晝夜周期蛋白Per1通過調(diào)節(jié)鈉重吸收影響多項(xiàng)腎功能和血壓。

代謝系統(tǒng)

晝夜時鐘在代謝中的作用是另一個被廣泛研究的熱點(diǎn)。證據(jù)顯示，在肝臟、心臟、胰腺和腎臟相關(guān)的某些代謝都存在顯著晝夜節(jié)律。

大量研究發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病病理生理變化與代謝晝夜節(jié)律存在相助相關(guān)。這可以解釋很多觀察研究發(fā)現(xiàn)的，在正確的時間進(jìn)食比控制食物攝入量顯示出更好的減肥效果的原因，也為“過午不食”有助于減肥這類說法提供了理論支持。

內(nèi)分泌系統(tǒng)

幾乎所有的激素分泌都具有明顯的晝夜節(jié)律變化。比如，我們?nèi)メt(yī)院內(nèi)分泌科或婦科進(jìn)行多項(xiàng)內(nèi)分泌激素檢查時，往往被要求在多個時間點(diǎn)分別抽取血液樣本進(jìn)行檢查，就是為了反映這些激素的時間節(jié)律性變化。

而且研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇、褪黑素、女性生殖激素分泌中周期蛋白調(diào)控的系列證據(jù)。

其中，糖皮質(zhì)激素晝夜節(jié)律性獲得很好地研究。按下繁瑣的研究證據(jù)不提，已知糖皮質(zhì)激素的分泌對睡眠和覺醒周期具有顯著調(diào)節(jié)作用。比如，一般早晨6點(diǎn)鐘左右皮質(zhì)醇恩米出現(xiàn)高峰，研究已知很大一箱作用就是告訴人們，該起床了，醒醒吧。

這些年來，靜脈輸注糖皮質(zhì)激素在國內(nèi)被廣泛用于發(fā)燒退熱，很多人尤其是孩子們在被輸液后晚上往往難以入睡或者易醒，就是輸液中的地塞米松干擾了正常睡眠節(jié)律給鬧的。

說起睡眠，已知腦松果體在晚上9點(diǎn)左右高潮式釋放褪黑素是睡眠的啟動因素。褪黑素受晝夜周期控制，只在黑暗中分泌，白天光照抑制其分泌，因而是最具有晝夜節(jié)律性的一種激素。

現(xiàn)在，研究發(fā)現(xiàn)，它不僅調(diào)控睡眠的晝夜節(jié)律性，還通過對葡萄糖刺激的胰島素分泌的調(diào)控在糖尿病發(fā)生中具有重要作用。

免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)晝夜生物鐘的調(diào)控，目前的研究也集中在糖皮質(zhì)激素和褪黑激素的作用上。

其中，先天免疫性中的T細(xì)胞，和關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子核因子NF-κB活性晝夜節(jié)律性分子機(jī)制獲得可靠的證據(jù)支持。

生殖系統(tǒng)

女性動情和排卵周期節(jié)律性，眾所周知。其中晝夜節(jié)律性調(diào)節(jié)機(jī)制研究獲得了很大突破。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，男性生殖細(xì)胞精子的生成也具有顯著的時間節(jié)律性，當(dāng)然這個節(jié)律周期不限于24小時晝夜變化。

以上所列舉的僅僅是分子機(jī)制上獲得證據(jù)支持的晝夜節(jié)律對生理和病理生理調(diào)控。這個領(lǐng)域，還有更大量的晝夜節(jié)律性生物活動的機(jī)制有待研究。短于24小時，長于24小時其他節(jié)律性機(jī)制同樣有待于揭示。

總之，晝夜節(jié)律性在揭示人類幾乎所有生理功能和某些相關(guān)病理變化中具有關(guān)鍵性作用。

那么，這些功能障礙中相關(guān)的基因到蛋白質(zhì)編碼合成環(huán)節(jié)，都可能成為新的療法或藥物的潛在靶點(diǎn)，幫助人類開發(fā)出針對性治療。

就是說，這項(xiàng)成就不僅存在重大理論意義，在實(shí)際應(yīng)用方面同樣具有重大的應(yīng)用價值。

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