劉天舒教授，內(nèi)科學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科行政主任，中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)分會(huì)第六屆委員會(huì)循證醫(yī)學(xué)學(xué)組委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)臨床流行病學(xué)?？品謺?huì) 第五屆副主任委員、上海市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胃腸道腫瘤組副組長、中國抗癌協(xié)會(huì)化療專業(yè)委員會(huì)第四屆委員、中國抗癌協(xié)會(huì)胃癌青年委員會(huì)第一屆委員會(huì)副主任委員、中國老年學(xué)學(xué)會(huì)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員、CSCO抗腫瘤藥物安全管理委員會(huì)委員、上海市藥學(xué)會(huì) 藥物治療委員會(huì)委員、上海市醫(yī)療事故鑒定專家組（腫瘤組）成員、上海市腫瘤化療質(zhì)量控制中心專家委員會(huì)委員、中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）執(zhí)行委員會(huì)委員

1.1 一般資料

收集2015年4月至2016年1月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)手術(shù)病理組織學(xué)確診為腺癌；（2）本院接受D2根治性胃癌手術(shù)（R0）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非腺癌（鱗癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等）；（2）初診晚期；（3）圍手術(shù)期出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；（4）無完整的臨床病理信息；（5）其他惡性腫瘤史。通過回顧病史資料記錄患者臨床病例特征：性別、年齡、手術(shù)日期、手術(shù)方式、圍手術(shù)期治療方式和術(shù)后病理情況（腫瘤分化程度、Lauren分型、HER-2表達(dá)、T分期、N分期、神經(jīng)脈管浸潤及癌結(jié)節(jié)）。

1.2方法

本研究為單中心觀察型隊(duì)列研究。研究者不干預(yù)患者的治療方式，由主管醫(yī)師評估患者個(gè)體情況后，依據(jù)臨床指南制定相應(yīng)的治療策略。患者根據(jù)醫(yī)師評估后可接受新輔助或輔助治療。所有患者均在本院接受D2胃癌根治術(shù)，手術(shù)方式包括全胃切除術(shù)或遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。詳細(xì)記錄患者圍手術(shù)期治療情況、手術(shù)情況及術(shù)后病理。胃癌中癌結(jié)節(jié)定義為：胃周脂肪組織中無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的腫瘤衛(wèi)星結(jié)節(jié)（圖1）。病理報(bào)告經(jīng)過2位病理科醫(yī)師分別閱片后完成。術(shù)后病理分期依據(jù)AJCC第7版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定。

患者術(shù)后定期至本院復(fù)查，同時(shí)我科每半年進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年1月。主要研究終點(diǎn)為無病生存期（DFS），定義為自術(shù)后開始至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者因疾病進(jìn)展死亡的時(shí)間。

2.1 癌結(jié)節(jié)與胃癌臨床病理特征的關(guān)系

本研究共納入137例患者，中位年齡61歲（27～78歲），男性95例，13例接受新輔助治療。術(shù)后癌結(jié)節(jié)陽性率為24 8%（34/137）。單因素分析顯示，癌結(jié)節(jié)與T分期、N分期、神經(jīng)浸潤、脈管浸潤有關(guān)；與性別、發(fā)病年齡、分化程度、Lauren分型、HER-2狀態(tài)、是否新輔助治療無關(guān)。見表1。

2.2 癌結(jié)節(jié)與胃癌預(yù)后  

至2017年1月，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移27例。中位隨訪時(shí)間為135個(gè)月（12.0～21.2個(gè)月） 。 單因素生存分析顯示，癌結(jié)節(jié)陰性組的DFS優(yōu)于陽性組（P＝0.001）。34例癌結(jié)節(jié)陽性患者的1年無病生存率為59%，103例癌結(jié)節(jié)陰性患者的1年無病生存率為85%。 見圖 2。

2.3 癌結(jié)節(jié)在不同分期胃癌中的預(yù)后價(jià)值

Ⅰ/Ⅱ期患者癌結(jié)節(jié)陽性率為10%（5/48），其中癌結(jié)節(jié)組和無癌結(jié)節(jié)組的1年無病生存率分別為40%和91%。Ⅲ期患者的癌結(jié)節(jié)比例高達(dá)33%（29/89），其中，癌結(jié)節(jié)組和無癌結(jié)節(jié)組的1年無病生存率分別為62%和82%。見表2。

自1935年Gabriel首次提出癌結(jié)節(jié)的概念以來，隨著研究的不斷深入，逐漸認(rèn)識到癌結(jié)節(jié)在腫瘤中的價(jià)值。目前，大多數(shù)癌結(jié)節(jié)的研究集中于結(jié)直腸癌，但是Puppa等發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)同樣普遍存在于胃癌、膽管癌和胰腺癌中。由此可見，癌結(jié)節(jié)可能是腹腔內(nèi)消化道腫瘤的一種特殊現(xiàn)象。迄今為止，已有許多研究證實(shí)癌結(jié)節(jié)在結(jié)直腸癌中的預(yù)后價(jià)值，因此AJCC早已將癌結(jié)節(jié)引入結(jié)直腸癌的TNM重視，僅有個(gè)別針對胃癌癌結(jié)節(jié)的研究。有學(xué)者將胃癌中癌結(jié)節(jié)（胃周無淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)）認(rèn)為是局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而胃癌AJCC第七版TNM分期中，并沒有明確定義癌結(jié)節(jié)的地位?；谀壳搬槍ξ赴┌┙Y(jié)節(jié)的研究結(jié)果，將癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一概而論顯然是不合理的。因此，本研究也試圖探索胃癌中癌結(jié)節(jié)的真正價(jià)值。

本研究納入137例接受胃癌根治術(shù)的患者，其中癌結(jié)節(jié)陽性率為24.8%，與既往研究相符。單因素分析發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)陽性率在T3-4、N3、神經(jīng)/脈管浸潤的患者中更高。此外，13例接受新輔助治療的患者均無癌結(jié)節(jié)。同樣，Lee等研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者中癌結(jié)節(jié)陽性率為23.9%。癌結(jié)節(jié)的發(fā)生與T/N分期、脈管/神經(jīng)侵犯呈正相關(guān)。Ersen等研究發(fā)現(xiàn)胃癌中癌結(jié)節(jié)與Lauren分型、脈管浸潤相關(guān)，而與分化程度、pT、pN、神經(jīng)侵犯等無關(guān)；在腸型或脈管浸潤的胃癌中，癌結(jié)節(jié)陽性率更高。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，胃癌中癌結(jié)節(jié)與腫瘤大小、BorrmannⅣ型、淋巴管浸潤、T/N分期呈正相關(guān)。提示胃癌中癌結(jié)節(jié)的發(fā)生與腫瘤分期密切相關(guān)，即分期越晚，癌結(jié)節(jié)陽性率更高。

通過研究癌結(jié)節(jié)的生長方式，可將其分為4類：血管內(nèi)、血管旁、淋巴管內(nèi)、神經(jīng)旁。研究分析不同類型癌結(jié)節(jié)之間的差異，發(fā)現(xiàn)與臨床病理特征無關(guān)，對預(yù)后的影響也沒有差異。因此，本研究中并沒有將癌結(jié)節(jié)進(jìn)行分類研究。

目前已有許多研究證實(shí)，癌結(jié)節(jié)在結(jié)直腸癌中提示預(yù)后不良。在胃癌中的研究，同樣得到了類似結(jié)果。本研究發(fā)現(xiàn)，在接受胃癌根治術(shù)的患者中，癌結(jié)節(jié)陰性組的預(yù)后顯著優(yōu)于癌結(jié)節(jié)陽性組。癌結(jié)節(jié)陰性患者的1年無病生存率為85%，癌結(jié)節(jié)陽性患者的1年無病生存率僅為59%。本研究還發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)發(fā)生與腫瘤分期呈正相關(guān)；但在Ⅰ/Ⅱ期胃癌患者中仍有10%伴有癌結(jié)節(jié)。不禁讓我們思考，癌結(jié)節(jié)在早期胃癌患者的預(yù)后價(jià)值。在結(jié)直腸癌中的研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)對預(yù)后的影響在不同N分期的患者中是不同的。在N0/N1結(jié)直腸癌患者中，癌結(jié)節(jié)提示預(yù)后不良；但對于N2患者，無論是否存在癌結(jié)節(jié)預(yù)后都相對較差。本研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)在Ⅰ/Ⅱ期胃癌中的預(yù)后價(jià)值相比于Ⅲ期患者更顯著。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在不同N分期的胃癌患者中，癌結(jié)節(jié)陽性組的預(yù)后明顯差于陰性組。有趣的是，他們還發(fā)現(xiàn)癌結(jié)節(jié)陽性的pT1-4ａ患者預(yù)后與癌結(jié)節(jié)陰性的pT4ａ患者相當(dāng)；而pT4ｂ患者無論是否伴有癌結(jié)節(jié)均較前者預(yù)后差。提示癌結(jié)節(jié)或許能將早期胃癌患者中的高危人群篩選出來。

關(guān)于癌結(jié)節(jié)，仍有許多問題值得我們探索。癌結(jié)節(jié)來源于什么？如何將癌結(jié)節(jié)納入TNM分期？如果癌結(jié)節(jié)陽性預(yù)示復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，那么是否應(yīng)該強(qiáng)化術(shù)后治療？關(guān)于癌結(jié)節(jié)的起源目前尚未達(dá)成統(tǒng)一意見，可能是腫瘤的不連續(xù)播散，或是血管浸潤形成，亦或是完全被取代的淋巴結(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)的發(fā)生與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯顯著相關(guān)。說明癌結(jié)節(jié)可能是腫瘤細(xì)胞通過淋巴道和浸潤神經(jīng)鞘而產(chǎn)生。

在結(jié)直腸癌中，目前傾向?qū)┙Y(jié)節(jié)認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一種。但是不少研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響是不同的，因此籠統(tǒng)地將癌結(jié)節(jié)視為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是不可取的。也有研究認(rèn)為，結(jié)直腸癌中的癌結(jié)節(jié)可看做完整切除的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因?yàn)閮烧邔︻A(yù)后的影響相似。更有激進(jìn)的觀點(diǎn)認(rèn)為，癌結(jié)節(jié)應(yīng)該納入結(jié)直腸癌的M分期，因?yàn)榘┙Y(jié)節(jié)陽性的Ⅱ/Ⅲ患者預(yù)后明顯較差。

在胃癌中，癌結(jié)節(jié)的研究尚處于初步階段。國內(nèi)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，癌結(jié)節(jié)陽性的pT1-4ａ患者預(yù)后與癌結(jié)節(jié)陰性的pT4ａ患者相當(dāng)，因此認(rèn)為癌結(jié)節(jié)可能是漿膜侵犯的一種形式。也有研究認(rèn)為，癌結(jié)節(jié)可能是腹膜轉(zhuǎn)移的一種形式。但是腹膜轉(zhuǎn)移往往是遠(yuǎn)離原發(fā)灶的漿膜上形成的不規(guī)則轉(zhuǎn)移灶；而癌結(jié)節(jié)通常是位于胃周脂肪組織內(nèi)較規(guī)則的結(jié)節(jié)。另有研究者傾向于保守地將癌結(jié)節(jié)認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特殊形式。本研究傾向?qū)┙Y(jié)節(jié)看做漿膜侵犯（pT4），而不是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；對于癌結(jié)節(jié)陽性的Ⅰ/Ⅱ期胃癌患者，其分期很可能被認(rèn)為認(rèn)為低估了，對于這部分患者或許應(yīng)該給予更積極的術(shù)后輔助治療。

本研究初步探索了癌結(jié)節(jié)在胃癌中的價(jià)值。雖然中位隨訪時(shí)間僅13.5個(gè)月，但已經(jīng)明顯看到癌結(jié)節(jié)陽性與陰性組存在生存差異。此外，癌結(jié)節(jié)在非晚期胃癌中的發(fā)生率高達(dá)25%左右，其預(yù)后價(jià)值非常值得進(jìn)一步驗(yàn)證。以上均提示我們，應(yīng)該考慮將癌結(jié)節(jié)納入TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。近期胃癌AJCC第8版指南剛剛發(fā)布，在分期中修訂、增加了不少內(nèi)容，遺憾的是我們并沒有看到對于癌結(jié)節(jié)的明確定義。本研究旨在闡述癌結(jié)節(jié)在胃癌中的價(jià)值，希望能有更多同道引起關(guān)注，共同探索如何將癌結(jié)節(jié)與現(xiàn)有的TNM分期恰當(dāng)?shù)卣掀饋怼?/p>