作者：福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院  神經內科 鄒漳鈺

女，44歲，建筑工人，進行性肢體無力、萎縮1年，初為右手，表現(xiàn)為抓握力弱，癥狀緩慢進展，漸出現(xiàn)左手、右足無力，行走時易絆倒，伴肉跳，癥狀寒冷時加重，無晨清暮重，無吞咽困難、飲水嗆咳。既往史無特殊，父母身體健康，否認有遺傳病家族史。

體格檢查：神清，言語清晰，對答切題，定向力、記憶力和計算力正常，顱神經未見陽性體征，頸軟，右手第一骨間肌、小魚際肌萎縮，右手握力4級，左手握力5-級，雙上肢近端肌力5級，右足背曲肌力4級，余肢體肌力5級，雙上肢、右下肢腱反射（+），左下肢腱反射（++），雙側病理征陰性，四肢針刺覺、音叉振動覺、位置覺正常。

定位診斷思路見下圖：

定性診斷思路如下圖：

患者進一步行血生化、甲狀腺功能、自身免疫抗體、腫瘤標志物、副腫瘤抗體均正常，血尿免疫固定電泳陰性，血GM1-IgM抗體陽性，腦脊液常規(guī)、生化、細胞學正常。

神經傳導測定右尺神經、右腓總神經CMAP波幅降低，右尺神經腋-肘上節(jié)段可見肯定CB（腋點CMAP波幅較肘上點下降93%），余上下肢周圍神經運動傳導感覺傳導測定均正常，肌電圖呈廣泛神經源性損害（腦干，脊髓頸段和腰骶段所檢肌肉見慢性神經源性損害，其中右小指展肌和右脛前肌可見自發(fā)電位）。脊髓頸段MRI未見明顯異常?；颊呶葱斜蹍睲RI檢查。

患者神經傳導測定發(fā)現(xiàn)CB不支持PMA診斷，腦脊液蛋白正常不支持CIDP變異型診斷，神經傳導測定右尺神經腋-肘上節(jié)段CB和血GM1-IgM抗體陽性支持多灶性運動神經病的診斷，予IVIg總量2g/kg分5天靜滴治療后患者肢體無力明顯改善。

最終診斷：多灶性運動性神經病（multiple motor
neuropathy，MMN）

基于本病例的問題：

1、MMN主要的臨床表現(xiàn)是什么？

MMN主要臨床表現(xiàn)是緩慢進展的肌肉無力和萎縮，首發(fā)癥狀多為垂腕、握力差和足下垂。肌無力通常不對稱，上肢明顯重于下肢，肢體遠端重于近端，甚至同一神經支配的肌肉受累程度也可有明顯差異，肌無力在寒冷時加重。

肌無力程度往往與萎縮程度不成正比，通常肌無力程度較重但僅輕度萎縮或無萎縮。約2/3患者可出現(xiàn)痛性痙攣和肌肉束顫，受累肢體的腱反射通常減退，少數(shù)患者腱反射可正?；蚧钴S但不出現(xiàn)病理征。顱神經和呼吸肌極少受累。部分患者可有感覺異常和麻木，但除少數(shù)下肢有輕微的振動覺異常外，絕大多數(shù)沒有客觀的感覺障礙體征。

2、MMN如何診斷？

MMN的診斷關鍵是在臨床表現(xiàn)的基礎上通過電生理檢查發(fā)現(xiàn)CB，目前使用的診斷標準來自歐洲神經病學聯(lián)盟／周圍神經病學會2010年發(fā)表的MMN診治指南，該診斷標準包括臨床標準、電生理標準和支持標準，并根據(jù)滿足這些標準的情況分為確診MMN、很可能MMN和可能MMN三個不同的診斷級別：

注：a：如果肌力MRC評分＞3，需要兩側相差1個MRC級別，如果肌力≤3，需要兩側相差2個MRC級別；b：通常超過6個月；c：在病程中可出現(xiàn)感覺癥狀和體征；d：發(fā)病時主要累及下肢者大約占10%；e：曾有腱反射輕度增強的報道，尤其是在受累的上肢，只要符合排除標準的第1項就不能除外MMN；f：曾有舌下神經受累的報道；g：CB的證據(jù)必須位于常見的嵌壓或壓迫綜合征的部位以外。

3、診斷MMN是否一定要存在CB？

MMN診斷的關鍵是在臨床表現(xiàn)的基礎上通過電生理檢查發(fā)現(xiàn)神經非嵌壓部位存在CB，然而，并非所有的MMN患者都能通過電生理檢查發(fā)現(xiàn)CB，能否檢出CB取決于多種因素，包括CB的標準，以及神經傳導測定檢測的神經及節(jié)段數(shù)量。

CB有多種標準，有的以近端刺激與遠端刺激相比CMAP波幅下降幅度為標準，有的以CMAP面積減少的幅度為標準，不同標準對CMAP波幅或面積下降幅度的要求也不一樣，有要求下降50%以上，也有要求下降30%以上，還有的標準甚至對上肢神經和下肢神經CMAP波幅或面積下降的要求也不一樣。

由于與CMAP面積相比，CMAP波幅受波形離形的影響較大，因此目前建議采用歐洲神經病學聯(lián)盟／周圍神經病學會2010年的MMN診治指南的電生理標準，以CMAP負峰面積近端與遠端相比減少≥50%作為標準，國內仍多采用CMAP負峰波幅近端與遠端相比減少≥50%作為標準。

MMN常累及的神經包括尺神經、正中神經、橈神經和脛后神經，然而常規(guī)神經傳導測定只檢測一側正中神經、尺神經、腓總神經和脛后神經而很少檢測橈神經，且對這些神經的檢測往往只檢測神經遠端而未檢測近端，而MMN患者CB常位于神經近端，因此常規(guī)的神經傳導測定很容易漏過這些CB，正如本例患者，如果右尺神經未行腋點刺激就無法發(fā)現(xiàn)CB。

因此，對于臨床疑似MMN的患者，神經傳導測定應檢查盡可能多的神經以尋找CB，對每條神經的檢測都應采用多點刺激，不僅要檢測遠端，更要檢測近端，正中神經檢測腕點、肘點、腋點、erb’s點，尺神經檢測腕點、肘下、肘上、腋點、erb’s點，橈神經檢測腋點、erb’s點，腓神經檢測踝點、小頭下、小頭上，脛后神經檢測踝點和腘點，必要時甚至要使用inching技術來檢測CB。

erb’s點由于神經干位置較深，常規(guī)神經傳導測定的刺激電流往往很難達到超強刺激，因此，還可以采用神經根刺激、經顱磁刺激等其他電生理技術來協(xié)助發(fā)現(xiàn)神經近端的CB。此外，疲勞試驗也有助于發(fā)現(xiàn)一過性的運動依賴性CB。

綜上所述，未發(fā)現(xiàn)CB不能作為MMN的排除標準。MMN的診斷標準中將符合臨床標準中的核心標準及排除標準，感覺神經傳導正常，且IVIg治療后有客觀的臨床改善的患者診斷為可能的MMN。

4、肌電圖廣泛神經源性損害就是運動神經元病嗎？

運動神經元病的肌電圖最主要特點是廣泛神經源性損害，但廣泛神經源性損害的肌電圖改變不僅僅可以見于運動神經元病，還可以見于很多周圍神經病或下運動神經元疾病。

北京協(xié)和醫(yī)院劉明生教授對首次就診298例肌電圖表現(xiàn)為廣泛神經源性損害的患者進行隨訪，發(fā)現(xiàn)最后診斷為ALS/PMA 228例，肯尼迪病13例，平山病10例，頸椎病或腰椎病9例，脊髓性肌萎縮6例，多灶性運動神經病5例，ALS疊加綜合征5例，肌病4例，遺傳性運動神經病3例，運動軸索性周圍神經病3例，脊髓灰質炎后綜合征2例。

可見肌電圖表現(xiàn)為廣泛神經源性損害的疾病譜很廣，廣泛神經源性損害并非一定是ALS，正如本例患者的肌電圖也表現(xiàn)為廣泛神經源性損害，因此，在診斷過程中，應該始終將肌電圖結果與臨床相結合進行綜合分析以避免誤診。                  

5、MMN的發(fā)病機制是什么？

MMN患者血清中GM1-IgM抗體滴度升高，以及對免疫調節(jié)治療有效，都支持MMN是一種自身免疫性疾病。GM1在體內廣泛表達，主要分布于周圍神經郞飛氏節(jié)旁髓鞘，也存在于郎飛氏節(jié)的軸膜，GM1在運動神經的表達比感覺神經多得多，這可能是MMN主要累及運動纖維的原因。

神經節(jié)苷脂的功能主要是維持和修復神經組織、穩(wěn)定節(jié)旁連接和離子通道簇，這些都是動作電位的快速傳播所必需的。盡管MND等其他疾病血中也可檢出GM1-IgM抗體，但MMN患者血中GM1-IgM抗體的滴度要明顯高于其他疾病。GM1-IgM抗體可以激活經典補體通路，而且其補體激活能力與抗體的滴度呈正相關。

血清中GM1-IgM抗體滴度高的MMN患者肌無力、功能障礙和軸索損害的程度都比抗體陰性的患者更嚴重，而且抗體滴度越高，肌無力越明顯。這些都說明GM1-IgM抗體可能與MMN的發(fā)病直接相關。

由于目前還沒有MMN的動物模型，因此GM1-IgM抗體究竟如何導致MMN尚未明確，目前多認為GM1-IgM抗體的致病機制與GM1-IgG抗體導致GBS的機制類似。GM1-IgM抗體首先結合到節(jié)旁連接處，影響節(jié)旁區(qū)的解剖結構，導致鈉和鉀通道簇的移位和破壞；接著抗體激活經典補體通路并形成膜攻擊復合物，膜攻擊復合物是一種孔蛋白，可以破壞細胞膜的完整性，導致離子通道簇的進一步破壞，從而導致神經沖動在郞飛氏結的跳躍式傳播障礙，發(fā)生傳導阻滯，最后甚至導致軸索損害。IVIg可以通過抑制GM1-IgM抗體介導的補體沉積阻斷經典補體通路的激活。

6、MMN目前主要的治療方法是什么？

目前MMN最主要的治療方法是免疫治療，結合歐洲神經病學聯(lián)盟／周圍神經病學會2010年發(fā)表的MMN診治指南，對MMN的免疫治療可以采用以下方案：1）當患者的功能障礙嚴重需要治療時，首選靜脈注射免疫球蛋白（總量為２g/kg，于2-5d內分次注射；2）如果最初使用大劑量丙種球蛋白靜脈注射治療有效，患者常需要定期重復使用丙種球蛋白靜脈注射治療，維持治療的頻率需要根據(jù)治療反應確定，通?？偭?.4-1g/kg，每４周１個療程，或總量２g/kg，每２個月１個療程；3）如果丙種球蛋白靜脈注射療效不充分，或者由于經濟原因無法使用丙種球蛋白治療，可考慮采用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔單抗等，但應注意監(jiān)測這些免疫抑制劑的副作用；4）不建議使用糖皮質激素和血漿置換治療，這兩種治療方案不僅無效，甚至會使一些患者病情加重。

總的來說，70-90%MMN患者IVIg初始治療有效，由于多數(shù)患者IVIg的療效僅持續(xù)數(shù)周，往往需要定期IVIg維持治療，IVIg維持治療的劑量需要個體化，主要依據(jù)是患者運動功能障礙的基礎水平，IVIg治療后運動功能的下降速度，IVIg初始治療的劑量，以及IVIg治療間隔的時間。對于病程比較長的患者，IVIg的療效可能不理想，此時可以考慮使用免疫抑制劑。除了免疫治療，還可以使用神經營養(yǎng)藥及對癥治療藥物。

7、MMN的預后如何？

MMN緩慢進展，疾病本身很少影響患者的生存期，但絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)不同程度的運動功能障礙?；颊叩倪\動功能障礙程度取決于IVIg開始治療的時機，是否使用IVIg維持治療，以及IVIg治療是否有效。一般來說，越早開始IVIg治療效果越好，IVIg治療可以改善患者的肌無力和運動功能，延緩疾病的進程，但多數(shù)患者的運動功能障礙仍緩解進展，病程越長，患者的肌肉無力、萎縮越嚴重，功能障礙程度越重。

參考文獻

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