武愛(ài)文教授

武愛(ài)文  何國(guó)禮

通信作者：武愛(ài)文

結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移通常被認(rèn)為是結(jié)直腸癌的終末期病變，對(duì)患者預(yù)后及生命質(zhì)量影響都較大。近年來(lái)，在全身控制基礎(chǔ)上采用減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移逐步被接受。但因設(shè)備缺乏、經(jīng)驗(yàn)不足、手術(shù)復(fù)雜、并發(fā)癥相對(duì)較多、占據(jù)醫(yī)院資源較多等諸多原因其應(yīng)用并未得到普遍推廣?？傮w而言，對(duì)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的重視程度仍存在不足。筆者認(rèn)為：應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步重視對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究，篩選高危患者并早期干預(yù)，減少腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生；選擇對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的敏感藥物及干預(yù)途徑，探索伴發(fā)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的綜合治療模式，提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果。

結(jié)腸腫瘤；直腸腫瘤；結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移；減瘤手術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注化療；個(gè)體化治療

隨著人們生活水平的提高及生存壽命的延長(zhǎng)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率在我國(guó)不斷升高。根據(jù)中國(guó)胃腸腫瘤外科聯(lián)盟公布全國(guó)40余家醫(yī)院的數(shù)據(jù)，2016年25175例結(jié)直腸手術(shù)中，結(jié)腸癌手術(shù)11848例，直腸癌手術(shù)13327例，其中346人次在腹腔探查中發(fā)現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移以往通常被認(rèn)為是終末期病變，預(yù)后差，無(wú)手術(shù)指征，一般只采取系統(tǒng)化療、姑息治療或支持治療等保守治療方法，但大部分患者的生存時(shí)間通常<>^［1-2］。20世紀(jì)80年代以來(lái)，減瘤手術(shù)聯(lián)合術(shù)中腹腔熱灌注化療(cytoreductive surgery and hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy，CRS+HIPEC)逐漸成為消化道惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的主要治療手段。經(jīng)嚴(yán)格挑選的患者在治療后生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。雖然該方法因操作難度、并發(fā)癥及病死率較高等原因仍面臨著一定爭(zhēng)議。但考慮其較為顯著的治療效果，筆者相信在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)CRS+HIPEC仍是治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的主要手段及研究熱點(diǎn)。

1　結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)及治療
1.1　結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制及發(fā)病率
　　結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制仍不甚清楚，可能存在個(gè)體及腫瘤差異。其可經(jīng)淋巴道及血行轉(zhuǎn)移引起，也可由腫瘤細(xì)胞的腹膜種植引起。腫瘤細(xì)胞可自發(fā)或人為地從原發(fā)腫瘤脫落成為游離腫瘤細(xì)胞。游離腫瘤細(xì)胞可通過(guò)侵犯表達(dá)CD44黏附因子的腹膜間皮細(xì)胞到達(dá)間皮下，在破壞腹膜血漿屏障定植后而形成腹膜轉(zhuǎn)移瘤。研究者還發(fā)現(xiàn)游離腫瘤細(xì)胞可經(jīng)分布于腹膜上的淋巴氣孔-篩狀斑-初始淋巴管三重結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)移而形成腹膜轉(zhuǎn)移灶^［3-4］。5%～10%的結(jié)直腸癌患者在首次就診時(shí)就已經(jīng)合并了同時(shí)性的腹膜轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌根治術(shù)后發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的可能性仍有20%～50%^［5］。

1.2　傳統(tǒng)治療
　　大多數(shù)結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差。由于腹膜-血漿屏障的存在，化療藥物經(jīng)靜脈注射或口服時(shí)能到達(dá)腹膜的藥物濃度較低，因此，治療效果一直欠佳。有研究結(jié)果顯示：接受姑息治療的患者平均總體生存時(shí)間為3.0個(gè)月，經(jīng)系統(tǒng)化療的患者平均總體生存時(shí)間為12.7個(gè)月^［6］。

1.3　CRS+HIPEC
　　20世紀(jì)80年代末，以Sugarbaker為代表的一批學(xué)者認(rèn)為消化道腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移類似于腫瘤的肝轉(zhuǎn)移。在將腹膜視為一個(gè)獨(dú)立器官的基礎(chǔ)上，提出了CRS+HIPEC為主的治療方案。經(jīng)過(guò)30余年的發(fā)展，該治療方法近年來(lái)逐漸被美國(guó)及歐洲部分國(guó)家認(rèn)可并成為治療結(jié)直腸腹膜轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段之一^［7］。

1.3.1　CRS和腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)：CRS以清除腹膜中肉眼可見(jiàn)的癌灶為目的。Jacquet和Sugarbaker^［8］最早提出了CRS效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即癌完全切除分?jǐn)?shù)(completeness ofcytoreduction score，CC)。CC-0：術(shù)后腹膜表面無(wú)肉眼可見(jiàn)癌灶；CC-1：術(shù)后腹膜表面殘留癌灶直徑<2.5mm；cc-2：殘留癌灶直徑為2.5～25.0mm；cc-3：腹膜殘留癌灶直徑>25.0mm。前面兩者可視為完全切除，后兩者則被認(rèn)為是不完全切除。Adachi等^［9］的研究結(jié)果顯示：達(dá)到完全切除患者的2、5年生存率分別為56.3%、22.5%，中位生存時(shí)間為29.8個(gè)月；而不完全切除患者2、5年生存率為22.7%、0，總平均生存時(shí)間僅為10.0個(gè)月。
　　對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)，Jacquet和Sugarbaker^［8］提出了腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)的概念。他們將腹部分為13個(gè)區(qū)，包括壁腹膜9個(gè)分區(qū)及臟層腹膜4個(gè)分區(qū)。在CT檢查或開(kāi)腹時(shí)依照腹膜上癌灶的大小進(jìn)行相關(guān)評(píng)分：無(wú)肉眼可見(jiàn)癌灶計(jì)為0分，癌灶直徑≤0.5cm為1分，癌灶直徑為0.5～5.0cm為2分，癌灶直徑>5.0cm為3分。將這13個(gè)區(qū)域的評(píng)分相加后所得的總分即為PCI。PCI是目前應(yīng)用最廣泛的腹膜轉(zhuǎn)移評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，它不僅是癌負(fù)荷的體現(xiàn)，也與患者的預(yù)后相關(guān)^［10］。

1.3.2　HIPEC：HIPEC是指將含有化療藥物的液體持續(xù)加熱，恒溫灌注、充盈腹腔，并維持一定的時(shí)間。它最初由Shiu和Fortner^［11］在1980年提出。其主要用于殺滅腹腔內(nèi)殘留的肉眼無(wú)法識(shí)別的癌細(xì)胞。HIPEC的優(yōu)勢(shì)在于 ：(1)熱度本身即具有一定的抗腫瘤作用，溫度>41℃可增加藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性，同時(shí)增加化療藥物對(duì)腹膜腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。(2)影響癌細(xì)胞的DNA修復(fù)、促進(jìn)蛋白變性、增強(qiáng)溶酶體活動(dòng)及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并加強(qiáng)藥物對(duì)癌灶的滲透能力。(3)腹膜血漿屏障使全身化療時(shí)腹腔內(nèi)的藥物濃度極低，而實(shí)施腹腔內(nèi)化療時(shí)腹腔內(nèi)藥物濃度明顯提高，可較常規(guī)化療濃度高20倍^［12］。(4)腹膜血漿屏障可減慢大分子抗腫瘤藥物的吸收，因此既能提高腹腔內(nèi)的藥物濃度，還能減小化療的全身不良反應(yīng)^［3］。(5)手術(shù)操作后立即行HIPEC可以避免如術(shù)后粘連性腸梗阻等并發(fā)癥帶來(lái)的諸多限制^［13］。 

1.3.3　CRS+HIPEC的治療效果：CRS+HIPEC自提出之后治療效果不斷提高。2001年，Elias等^［14］報(bào)道了對(duì)64例腹膜轉(zhuǎn)移患者行CRS+HIPEC的治療情況，患者2、5年生存率分別為60.1%及18.4%。2003年，Shen等^［15］的研究結(jié)果提示：109例患者行CRS+HIPEC治療后，1、3年生存率分別為61%及33%，平均生存時(shí)間為16個(gè)月。近年來(lái)，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移在治療上取得較令人滿意的結(jié)果。Simkens等^［6］在分析研究了2005年至2014年5 516例結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的治療效果后，發(fā)現(xiàn)腺癌、黏液癌、印戒細(xì)胞癌患者經(jīng)治療平均總體生存時(shí)間分別為30、35、18個(gè)月。2016年，F(xiàn)r?ysnes等^［16］報(bào)道行CRS+HIPEC治療的119例患者的5年生存率為36%，平均生存時(shí)間為47個(gè)月。Lee等^［17］的研究結(jié)果顯示：90例患者的5年生存率已達(dá)45%。Elias等^［18］報(bào)道患者的5年生存率更達(dá)到了51%。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)的研究結(jié)果也顯示患者的中位生存時(shí)間可達(dá)51個(gè)月^［19］。見(jiàn)表1。

2　CRS+HIPEC當(dāng)前的爭(zhēng)議
　　CRS+HIPEC作為目前結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的主要治療方法，雖然在現(xiàn)階段取得了比較滿意的治療效果，但仍面臨著爭(zhēng)議。

2.1　研究的局限性
　　目前對(duì)于結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移施行CRS+HIPEC治療的研究結(jié)果顯示其可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但該部分研究大多都是回顧性研究，驗(yàn)證CRS+HIPEC治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并不多。2013年荷蘭報(bào)告了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果：分別為研究組(CRS+HIPEC)和傳統(tǒng)治療組［全身化療和(或)聯(lián)合手術(shù)］，共納入105例患者，中位隨訪時(shí)間為21.6個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為22.3個(gè)月和12.6個(gè)月(P=0.032)，但研究組治療相關(guān)病死率為8%，主要并發(fā)癥為腸漏。2016年Cashin報(bào)告了來(lái)自瑞典的一項(xiàng)關(guān)于傳統(tǒng)化療和CRS+HIPEC的隨機(jī)對(duì)照研究，但該研究由于入組患者過(guò)少，被提前終止。該項(xiàng)研究將48例患者，分為2組，每組24例，分別接受奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶(化療組)和手術(shù)聯(lián)合腹腔灌注化療［氟尿嘧啶550mg/(m2·d)共6d］共6個(gè)月。患者2年總體生存率分別為38%和54%，5年后分別有1例和8例生存，中位生存時(shí)間分別為18個(gè)月和25個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為11個(gè)月和12個(gè)月^［22］。首項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示患者的中位生存時(shí)間可達(dá)22.3個(gè)月^［23］。但該研究中仍然存在缺陷：接受CRS+HIPEC治療的患者中包含闌尾來(lái)源的腫瘤、對(duì)照組中使用的化療方案以氟尿嘧啶為主而顯得過(guò)于守舊、未能單獨(dú)驗(yàn)證CRS+HIPEC各自的效果^［24］。因此，仍需要更多更合理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證CRS+HIPEC的治療效果。

2.2　適應(yīng)證
　　在目前的臨床實(shí)踐中，仍以PCI作為篩選行CRS+HIPEC患者的主要評(píng)估方法。PCI可在術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查評(píng)估，也可在術(shù)中直接評(píng)估。一般認(rèn)為當(dāng)PCI>20時(shí)，特別是患者合并其他嚴(yán)重疾病時(shí)不應(yīng)施行CRS+HIPEC。但考慮到預(yù)測(cè)的不準(zhǔn)確性、個(gè)體的差異性等因素，PCI作為挑選患者的標(biāo)準(zhǔn)有時(shí)過(guò)于寬泛。其他的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)還有腹膜表面病變程度評(píng)分(peritoneal surface disease severity score，PSDSS)、預(yù)后評(píng)分(prognostic score，PS)、Corep評(píng)分等^［25］。目前這些評(píng)分方法都只有指導(dǎo)意義，不能作為挑選患者的金標(biāo)準(zhǔn)。在未來(lái)的臨床治療過(guò)程中，仍需要不斷研究以進(jìn)一步明確挑選患者的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3　操作的難度
　　CRS+HIPEC治療中的操作困難首先體現(xiàn)在CRS上。該手術(shù)方式涉及多個(gè)內(nèi)臟器官的切除及消化道、泌尿道的重建，因此對(duì)術(shù)者手術(shù)能力要求非常高。在上述的首個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，CRS+HIPEC的平均操作時(shí)間為485min，平均出血量為3.5L，平均切除內(nèi)臟器官數(shù)量為1.8個(gè)。CRS+HIPEC要達(dá)到完全切除的學(xué)習(xí)曲線為140例，避免主要并發(fā)癥的學(xué)習(xí)曲線為40例^［26］。再者需要在手術(shù)室內(nèi)進(jìn)行熱灌注治療使很多中心對(duì)這項(xiàng)治療望而卻步。操作時(shí)間長(zhǎng)、手術(shù)難度大、耗費(fèi)資源多等因素制約著CRS+HIPEC的開(kāi)展，導(dǎo)致只有極少數(shù)中心進(jìn)行相關(guān)治療。

2.4　藥物的選擇
　　在目前的研究中，熱灌注的藥物選擇仍沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)^［27］。理論上，適合腹腔內(nèi)熱灌注的藥物一般為非特異性細(xì)胞周期毒性藥物。美國(guó)的推薦治療方案為絲裂霉素^［28］。而米蘭共識(shí)尚考慮奧沙利鉑、伊立替康等^［29］。雷替曲塞可通過(guò)抑制三磷酸胸苷的合成而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，其安全性較氟尿嘧啶高且在腹腔內(nèi)應(yīng)用時(shí)幾乎是無(wú)毒性的。在熱灌注情況下，雷替曲塞在腹膜腔及小腸壁內(nèi)的濃度明顯升高，但在其他部位并未見(jiàn)明顯升高^［30-32］。其他目前仍在研究的藥物包括卡妥索單克隆抗體、納米藥物等，也為腹膜轉(zhuǎn)移瘤的研究提供新的思路。但仍有待開(kāi)展更多的研究以明確藥物的敏感性及有效性。

2.5　治療相關(guān)的并發(fā)癥
　　CRS+HIPEC自提出之日就一直面臨著爭(zhēng)議。這些爭(zhēng)議主要來(lái)自于治療的高并發(fā)癥發(fā)生率及病死率。有研究結(jié)果顯示：CRS+HIPEC相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率最高可達(dá)65%，病死率最高可達(dá)12%^［33］。手術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥包括腹腔膿腫、瘺道形成、吻合口瘺，其他并發(fā)癥包括腸梗阻、切口感染、術(shù)后出血、血栓形成、肺栓塞、胃腸道狹窄等^［31,34］。因各種原因需要二次手術(shù)的可能性為4.0%～20.8%^［5］。

3　個(gè)體化治療
　　近年來(lái)，精準(zhǔn)醫(yī)療的概念在提出后不斷受到重視。因?yàn)榫珳?zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療有所重疊，也使結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的個(gè)體化治療也較以往更引起重視。最近El-Deiry等^［35］在對(duì)6 892例結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行相關(guān)病變標(biāo)本的分子分析后，其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：結(jié)直腸原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶間存在明顯不同，甚至兩者的BRAF/KRAS亞型也有所不同。這項(xiàng)研究結(jié)果顯示：相當(dāng)一部分轉(zhuǎn)移灶的TOPO1、Cox2、ERCC1蛋白表達(dá)有所升高，而RRM1蛋白表達(dá)下降^［35］。當(dāng)TOPO1及ERCC1蛋白高表達(dá)時(shí)，可考慮以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案；而RRM1蛋白低表達(dá)時(shí)可考慮使用吉西他濱^［35］。這項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示在腹膜轉(zhuǎn)移瘤的治療中，腹膜轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)灶的基因背景可能存在不一致性。因此，在治療過(guò)程中需綜合考慮原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的藥物敏感性，同時(shí)根據(jù)蛋白表達(dá)的改變明確相關(guān)基因及信號(hào)通路的改變并合理使用相應(yīng)的藥物，如細(xì)胞毒藥物甚至靶向藥物等。由于該研究是回顧性研究，未來(lái)仍需要前瞻性研究驗(yàn)證其結(jié)果，這也為該領(lǐng)域的研究提供了一個(gè)方向。

4　結(jié)語(yǔ)
　　當(dāng)前，結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移仍是治療中一個(gè)棘手的問(wèn)題。CRS+HIPEC是目前消化道腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移推薦的治療方案。隨著手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，其安全性及減瘤徹底性將不斷提高。同時(shí)新藥物的研發(fā)也有助于根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)及藥物敏感性個(gè)體化應(yīng)用，促進(jìn)個(gè)體化治療的開(kāi)展。筆者認(rèn)為：應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步重視對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究，篩選高?；颊卟⒃缙诟深A(yù)，選擇對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移的敏感藥物及干預(yù)途徑，探索伴發(fā)其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的綜合治療模式，以期提高結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療效果。

參考文獻(xiàn)略

武愛(ài)文,何國(guó)禮.重視結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的合理診斷與治療［J］.中華消化外科雜志,2018,17(2):138-142. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.02.004.
Wu Aiwen, He Guoli. Attaching importance to diagnosis and treatment of peritoneal metastases from colorectal carcer［J］. Chin J Dig Surg,2018,17(2):138-142. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2018.02.004.

(收稿日期:2018-01-07)

(本文編輯：趙蕾)