美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)American Society of Clinical Oncology(ASCO)是世界上最大的也是最具影響力的腫瘤組織。其舉辦的ASCO年會(huì)匯聚了全球臨床腫瘤學(xué)研究的精英，被公認(rèn)為全球最重要的腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議。2018年的ASCO年會(huì)將于6月1-5日在美國(guó)芝加哥盛大舉行，此次ASCO的主題為“傳遞新知，拓展精準(zhǔn)治療版圖”-“Delivering Discoveries: Expanding the Reach of Precision Medicine”。

去年ASCO將免疫療法作為年會(huì)的主基調(diào)，而今年，免疫療法仍然熱度不減。PD-1作為其中最耀眼的抗癌明星，近幾年成果頗豐。在前兩期的ASCO特刊中，我們報(bào)道了國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑：《ASCO特刊 | 癌癥控制率87.5%！君實(shí)PD-1多癌種全面開(kāi)花！》、《ASCO特刊 | 有效率達(dá)89%！恒瑞PD-1聯(lián)合治療多個(gè)癌種效果顯著！》在多個(gè)癌種中取得了優(yōu)異的成績(jī)。

那么，在今年ASCO上又有哪些國(guó)外PD-1抑制劑的重磅突破和臨床數(shù)據(jù)公布呢？從今天起，我們將為大家?guī)?lái)全新的ASCO特刊，聚焦國(guó)外免疫檢查點(diǎn)，以癌種為分界線，為大家呈上最新的研究進(jìn)展，縱享知識(shí)的盛宴。現(xiàn)在就讓我們一起翻開(kāi)國(guó)際篇第一彈：肺癌篇！

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快、對(duì)人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。近50年來(lái)許多國(guó)家都報(bào)道肺癌的發(fā)病率和死亡率明顯增高，男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。以上海為例。每10個(gè)死亡病人中有3個(gè)死于癌癥，而其中就有1個(gè)是肺癌。

在肺癌中，又以非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為主（約占所有肺癌的80%）。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。同時(shí)，早期篩查很難查到相應(yīng)的指征，大多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，因此5年生存率很低。但免疫療法有別于傳統(tǒng)療法和其他腫瘤治療方式，這一創(chuàng)新性療法的出現(xiàn)為非小細(xì)胞肺癌的治療帶去了源源不斷的好消息。同樣的，今年的2018ASCO年會(huì)上關(guān)于PD-1治療肺癌的文章更是多的數(shù)不過(guò)來(lái)，有14頁(yè)之多！為此，小編精選了十篇，供大家品鑒。

Nivolumab（PD-1） 化療：PD-L1表達(dá)<1%的NSCLC

Nivoluma作為BMS研發(fā)的PD-1藥物，已獲得FDA的批準(zhǔn)上市，商品名為Opdivo，簡(jiǎn)稱O藥。以往的研究中，Nivolumab聯(lián)合化療或其他藥物在晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療中都顯示出了延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），但過(guò)去的研究都針對(duì)的腫瘤突變負(fù)荷≥10或?qū)D-L1高表達(dá)的患者。而本次實(shí)驗(yàn)主要針對(duì)Nivolumab聯(lián)合化療在PD-L1表達(dá)＜1%的腫瘤患者身上的療效。

研究人員將未經(jīng)過(guò)化療、PD-L1<1%、沒(méi)有已知的EGFR/ALK敏感突變的IV期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者按照1:1:1的比例隨機(jī)分配成3組。第1組患者進(jìn)行每?jī)芍?mg/kg的Nivolumab聯(lián)合每六周1mg/kg的ipilimumab治療；第2組患者進(jìn)行每三周360mg的Nivolumab聯(lián)合化療治療；第3組患者進(jìn)行單獨(dú)化療治療。所有三組患者都接受為期2年的治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法忍受的毒副作用。

相比單獨(dú)使用化療，Nivolumab聯(lián)合化療可以顯著延長(zhǎng)PD-L1表達(dá)<1%的NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期，且副作用小。同時(shí)，相比于非鱗的NSCLC患者，Nivolumab聯(lián)合化療在鱗癌的NSCLC患者中效果更明顯。

Atezolizumab聯(lián)合化療、bevacizumab：晚期非鱗癌晚期NSCLC

Atezolizumab是由羅氏研發(fā)的目前FDA獲取的五款PD-1藥物之一，商品名為T(mén)ecentriq，簡(jiǎn)稱T藥。而bevacizumab可通過(guò)抑制VEGF免疫抑制和促進(jìn)T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)來(lái)增強(qiáng)免疫療效。本次研究首次將Atezolizumab聯(lián)合化療和bevacizumab對(duì)比化療聯(lián)合bevacizumab治療非鱗非小細(xì)胞肺癌的效果。

研究人員將1202名符合納入條件的NSCLC患者隨機(jī)分成三組。第1組接受Atezolizumab 1200mg聯(lián)合化療；第2組接受Atezolizumab 化療 bevacizumab 15mg/kg聯(lián)合治療；第3組接受化療 bevacizumab 治療。所以患者均進(jìn)行為期4-6周的治療。

截止至2018年1月22日，第1組為349名患者，第2組為359名患者，第3組為337名患者。中位年齡為63歲，中位隨訪時(shí)間為13.6個(gè)月。

與第3組相比，第2組：Atezolizumab 化療 bevacizumab可顯著提升NSCLC患者的總生存期。

而第1組與第3組的總生存期相差無(wú)幾。

值得注意的是，1,2,3組的3/4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為43%，57%和49%。

類固醇水平降低PD-1的療效

自從2014年FDA首次批準(zhǔn)PD-1抑制劑的上市后，已廣泛應(yīng)用于肺癌，黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤等多個(gè)癌癥中。甚至在肺癌中，PD-1已成為標(biāo)準(zhǔn)療法。雖然PD-1療效如此出眾，但仍有一些攪局者會(huì)降低它的療效，比如類固醇。類固醇具有免疫抑制作用，可能會(huì)降低PD-1的阻斷效果。

而在大多數(shù)的PD-1抑制劑的臨床試驗(yàn)中，通常都會(huì)排除接受類固醇治療的患者，這使類固醇和PD-1的關(guān)系更加撲朔迷離。為此，研究人員從兩個(gè)癌癥中心中選取了640名接受PD-1治療的晚期NSCLC患者。在繼續(xù)使用pd-1的基礎(chǔ)上將患者隨機(jī)分成2組，第1組每天使用10mg的強(qiáng)的松；第2組每天使用<10mg的強(qiáng)的松/無(wú)類固醇。

在兩個(gè)研究中心的數(shù)據(jù)中，基線類固醇的使用都與患者的客觀緩解率、總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期的下降有關(guān)。

從整體640名患者的數(shù)據(jù)來(lái)看，即使在調(diào)整吸煙史、腦轉(zhuǎn)移史等情況后，基線類固醇仍有會(huì)降低患者的客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。該研究建議在接受PD-1抑制劑治療后應(yīng)該謹(jǐn)慎使用類固醇的藥物。

Avelumab聯(lián)合lorlatinib治療

Avelumab是由默克＆輝瑞研發(fā)的PD-1抑制劑，目前已獲各國(guó)批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性的Merke細(xì)胞癌，商品名為Bavencio，簡(jiǎn)稱B藥。臨床前的試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)Avelumab聯(lián)合ALK抑制劑在NSCLC中的有效性。本次研究將評(píng)估Avelumab聯(lián)合crizotinib對(duì)比Avelumab聯(lián)合ALK抑制劑lorlatinib在治療晚期ALK陰性或ALK陽(yáng)性的NSCLC中的療效。

研究人員根據(jù)患者類型分成了兩組，第1組為經(jīng)過(guò)治療的ALK陰性NSCLC患者，每?jī)芍芤淮?0mg/kg的Avelumab聯(lián)合250mg每天兩次的crizotinib治療。第2組為ALK陽(yáng)性的NSCLC患者接受每?jī)芍芤淮?0mg/kg的Avelumab聯(lián)合每天一次100mg的lorlatinib治療。

截止至2017年10月27日，研究共納入了第1組患者12例，第2組患者28例。第1組患者中出現(xiàn)≥3 度AEs 發(fā)生率為58.3%，而第2組患者中≥3 度AEs發(fā)生率53.6%。

與第1組相比，第2組：Avelumab聯(lián)合lorlatinib治療的患者具有更好的安全性和客觀緩解率：

第1組的客觀緩解率為16.7%，2人部分緩解。

第2組的客觀緩解率為46.4%，1人完全緩解，12人部分緩解。

Alectinib聯(lián)合atezolizumab：用于ALK陽(yáng)性晚期NSCLC

Atezolizumab在前文中已提到是由BMS研發(fā)的pd-1抑制劑藥物，可以有效緩解因PD-L1導(dǎo)致的T細(xì)胞抑制，在晚期NSCLC的二線治療中可改善患者的總生存期。而Alectinib在治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC中有良好的全身及顱內(nèi)療效。為此，研究人員將Atezolizumab和Alectinib聯(lián)合治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC，觀察是否會(huì)進(jìn)一步提高療效。

此次試驗(yàn)分為兩個(gè)階段進(jìn)行，在納入研究的21名患者中，第1階段患者接受alectinib 600 mg，每天兩次，并連用7天。第2階段為每天兩次 600mg的alectinib聯(lián)合每3周一次1200mg的Atezolizumab，直到疾病發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法忍受的毒副作用。

截止至2017年8月18日，在可評(píng)估的21例患者中，其中第1階段有7人，第2階段有14人，平均年齡53歲，3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率分為別第1階段62%和第2階段33%。

整體客觀緩解率為81%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為21.7個(gè)月，中位緩解期為20.3個(gè)月，中位隨訪期為13個(gè)月。

看完今天的文章，是不是對(duì)PD-1抑制劑信心滿滿？即使是晚期的，難治的非小細(xì)胞肺癌，PD-1也有可能達(dá)到完全緩解！