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現(xiàn)場討論掠影
郭衛(wèi)教授團隊此前開展了多項研究，從基礎到臨床，一步步的探索阿帕替尼在骨肉瘤的應用。2017年發(fā)表在Cell Death and Disease雜志上一項基礎研究，考察了阿帕替尼在骨肉瘤體內(nèi)和體外的作用。高血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）表達水平的骨肉瘤患者往往預后較差，阿帕替尼顯著抑制骨肉瘤細胞系的活性和集落的形成，除了促進周期阻滯和細胞凋亡外，還可以誘導腫瘤細胞的自噬。研究表明，VEGFR2/STAT3/Bcl-2信號通路的失活最終導致了阿帕替尼對骨肉瘤的生長抑制[Cell Death and Disease (2017) 8, e3015; published online 24 August 2017]。 據(jù)推測，結(jié)合檢查點抑制劑免疫療法與抗血管生成治療可能具有協(xié)同效應，并提高治療的療效。然而，其作用機制沒有得到充分研究。郭衛(wèi)教授團隊的另一項基礎研究成果則揭示了VEGFR2在骨肉瘤中的促轉(zhuǎn)移作用機制，同時進一步證明阿帕替尼不僅有抗血管生成的作用，而且能通過抑制免疫逃逸發(fā)揮抗腫瘤作用，這為今后開展阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗治療進展期骨肉瘤的研究提供了思路[B. Zheng et al. Biochemical and Biophysical Research Communications xxx (2017) 1e7]。 2018年謝璐醫(yī)生發(fā)表在BMC Cancer的一項多中心、回顧性研究數(shù)據(jù)，分析了 2015 年6月~2016年11月期間在北大人民醫(yī)院等三家就診的56 例含阿帕替尼方案治療的骨與軟組織肉瘤患者，研究顯示阿帕替尼在骨與軟組織肉瘤治療中展現(xiàn)了比既往方案（包括索拉菲單藥或聯(lián)合依維莫司在骨肉瘤 有效率10-14% ，帕唑帕尼治療軟組織肉瘤 有效率 6%等 ）明顯更高的治療緩解率，緩解持續(xù)時間和既往研究的數(shù)據(jù)相近[Xie et al. BMC Cancer (2018) 18:396]。 基于以上的一系列研究成果，郭衛(wèi)教授團隊開展了此次入選ASCO壁報討論環(huán)節(jié)的前瞻性Ⅱ期臨床研究。在2016年3月~2017年6月間，共納入了37例經(jīng)標準治療（甲氨蝶呤、順鉑、多柔比星和異環(huán)磷酰胺）失敗后的復發(fā)或不可切除骨肉瘤患者（年齡≥16歲）?；颊吒鶕?jù)體表面積（BSA）每天接受750mg或500mg阿帕替尼治療直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。研究的主要終點為客觀緩解率（ORR）（根據(jù)RECIST1.1標準CR或PR至少3個月）和4個月PFS率。所有數(shù)據(jù)分析來自于意向性分析集。 結(jié)果顯示，至末次隨訪，ORR為43.24%（16/37）(95% CI 27.10–60.0%)，4個月和6個月的PFS率分別為56.76%(95% CI 39.43–70.84%) 和36.77% (95% CI 21.48–52.16%)。中位PFS和總生存期（OS）分別為4.50個月（95% CI，3.12-6.27）和9.87個月(95% CI 7.97–18.93)。 毒性反應導致用藥劑量降低或中斷給藥的患者為25例（67.57%），最常見的3-4級不良反應包括氣胸（5例，13.51%）、傷口不愈合（4例，10.81%）、腹痛（3例，8.11%）、低鉀血癥（2例，5.41%）以及膽紅素升高、蛋白尿、高甘油三酯血癥、手足皮膚反應、貧血各1例（2.70%）。試驗過程中沒有其他嚴重不良事件報告，沒有出現(xiàn)治療相關的死亡。 阿帕替尼是治療進展性骨肉瘤的敏感藥物，對于化療失敗的患者具有很高的響應率，對比其他TKI藥物具有相似的緩解持續(xù)時間。 會前訪談視頻 目前，抗血管生成酪氨酸激酶抑劑 (TKIs)越來越受到臨床重視，尤其是在晚期骨肉瘤與軟組織肉瘤領域。阿帕替尼是新一代抗VEGFR-2的小分子TKI,使用高選擇性的抗血管生成藥物有助于臨床了解這類藥物治療骨肉瘤的作用機制和效果。 任何臨床研究的設計之初，都應從基礎研究開始，充分的了解藥物對腫瘤細胞的作用機制，以更好地為后續(xù)臨床研究提供思路（參考前期的兩項基礎研究）。在先前我們中心已發(fā)表的阿帕替尼治療晚期骨與軟組織肉瘤的回顧性研究中，我們發(fā)現(xiàn)腫瘤對阿帕替尼的治療非常敏感，尤其是肺轉(zhuǎn)移的患者，但中位PFS略短，為3個多月。因此，在前期回顧性研究的基礎上，我們又開展了這項前瞻性的多中心臨床研究，旨在用更高質(zhì)量的證據(jù)進一步探索阿帕替尼在骨肉瘤中的療效及安全性。 這項研究的結(jié)果表明，阿帕替尼的ORR非常高，應用阿帕替尼后，腫瘤體積縮小普遍在30%以上，這在以往同類的TKI中是沒有觀察到的。以往其他抗血管生成藥物在骨肉瘤治療中的ORR僅為10~14%，阿帕替尼甚至能夠達到接近50%。在疾病控制時間上，我們發(fā)現(xiàn)中位PFS為4~5個月，也跟同類藥物的PFS類似。 另一方面，阿帕替尼療效之外的毒副反應值得關注。整體的毒副反應發(fā)生率在89%以上，在BSA≥1.5接受750 mg阿帕替尼治療的患者中，有2/3的患者均出現(xiàn)了劑量限制性毒性，且在研究過程中下調(diào)了劑量。 在進一步針對阿帕替尼的毒副反應進行研究時，我們發(fā)現(xiàn)，這些患者的毒副反應與PFS、ORR之間存在一定的相關性。例如氣胸、高血壓、亞臨床的低鉀血癥，與6個月PFS率顯著相關（p＜0.05）。當患者出現(xiàn)厭食、高血壓等不良反應時，患者的PFS也會顯著延長。 因此，在臨床實際用藥過程中需要平衡好療效與安全性兩方面，盡量避免患者出現(xiàn)3~4級嚴重的毒副反應。同時盡量減少劑量調(diào)整的次數(shù)，以免影響療效，臨床實踐中需要應用好對癥處理的措施。 您后續(xù)的研究計劃？ 在這項阿帕替尼單藥的臨床研究結(jié)題后，我們接著就開展了一項阿帕替尼聯(lián)合免疫檢查點抑制劑PD-1對進展期骨肉瘤療效與安全性的研究。 在抗血管生成的理論研究中，研究者發(fā)現(xiàn)高選擇性的VEGFR-2抑制劑可以使腫瘤局部出現(xiàn)嚴重的乏氧和酸中毒現(xiàn)象，在這種微環(huán)境中，腫瘤往往會具有更高的PD-L1表達水平，并且出現(xiàn)腫瘤逃逸機制（參考郭衛(wèi)教授團隊已發(fā)表的基礎研究）。因此，通過阿帕替尼早期的誘導可以提高腫瘤對PD-1的應答率。從而，我們認為阿帕替尼聯(lián)合PD-1治療有可能會進一步改善進展期骨肉瘤患者的生存情況。 這項研究從2018年1月份開始至今，受試者的招募工作已接近尾聲。在研究的過程中，我們發(fā)現(xiàn)治療6個月時患者的PFS率與單藥相比顯著提高，最終的生存率的結(jié)果還有待進一步的隨訪。 此外，由于骨腫瘤對阿帕替尼具有高藥物敏感性的特點，可能更適合應用于骨肉瘤患者的新輔助治療中。尤其是對那些不能從化療中獲益的患者，提早應用阿帕替尼能降低瘤體負荷達到手術切除的標準，以進一步改善患者的整體治療效果。 |
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