癌癥是多種基因表達(dá)改變或突變導(dǎo)致的組織惡性增生且惡性增生存活能力增強(qiáng)的一大類(lèi)疾病的統(tǒng)稱(chēng)。改變的基因主要可以分為3大類(lèi)：癌基因、抑癌基因和DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因。新的研究顯示，表觀(guān)遺傳學(xué)的改變，如DNA甲基化、組蛋白修飾等，也能促進(jìn)癌癥的發(fā)展。識(shí)別和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)這些改變對(duì)癌癥的早期診斷，預(yù)后的判斷和治療方案的制定都具有重要意義。血液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)正是提供這些信息的有力工具。

血液腫瘤標(biāo)志物定義及分類(lèi)

根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）的定義，腫瘤標(biāo)志物是存在于血液、其他體液或者組織中的生物分子；其存在或狀態(tài)的改變能提示腫瘤的發(fā)生或者為臨床預(yù)測(cè)腫瘤未來(lái)的行為提供幫助。然而，隨著我們對(duì)腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷加深，腫瘤標(biāo)志物的定義也不再絕限于分子，它可以是一個(gè)細(xì)胞，甚至是一個(gè)過(guò)程。從1965年人類(lèi)首次從腸癌標(biāo)本中分離了癌胚抗原（CEA）以來(lái)，數(shù)以千計(jì)的腫瘤標(biāo)志物分子逐步被人類(lèi)發(fā)現(xiàn)。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，更是加快了發(fā)現(xiàn)新的腫瘤標(biāo)志物的步伐。近些年循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)就給腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)增加了新的有力工具。

然而，海量的信息卻也給臨床醫(yī)師帶來(lái)巨大的困惑。同時(shí)，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化，檢測(cè)方法的可靠性以及有時(shí)檢測(cè)結(jié)論與臨床結(jié)論的沖突都給臨床醫(yī)師的工作帶來(lái)極大的挑戰(zhàn)。因此，正確的認(rèn)知腫瘤標(biāo)志物，合理的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)并了解最新的相關(guān)研究進(jìn)展是每個(gè)腫瘤醫(yī)師做好臨床工作的前提。

根據(jù)來(lái)源、結(jié)構(gòu)和生物功能等方面的不同，腫瘤標(biāo)志物有數(shù)種不同的分類(lèi)方式。根據(jù)臨床應(yīng)用不同，腫瘤標(biāo)志物可分為4大類(lèi)：篩查和早期診斷，確診或輔助診斷，預(yù)后和療效預(yù)測(cè)，以及參與疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控。一個(gè)理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)對(duì)特定類(lèi)型的癌癥具有特異性，標(biāo)記物水平的改變應(yīng)早于臨床診斷的改變，敏感性高，假陽(yáng)性率低，且標(biāo)志物的表達(dá)水平應(yīng)與癌癥載量相當(dāng)。然而，到目前為止并沒(méi)有任何一個(gè)標(biāo)志物滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)。在臨床應(yīng)用中，經(jīng)得住時(shí)間與實(shí)踐考驗(yàn)的標(biāo)志物亦是少之又少。

早期篩查

血液腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)最讓人著迷的地方也許就是它在癌癥早期篩查中的應(yīng)用。體液特別是血清的獲取相對(duì)簡(jiǎn)單，操作易于自動(dòng)化，檢測(cè)結(jié)果為定量數(shù)據(jù)且檢驗(yàn)價(jià)格較低。但是由于沒(méi)有任何指標(biāo)具有100%特異性，且大部分標(biāo)志物在非腫瘤疾病下亦可以檢出，所以其實(shí)際的臨床篩查應(yīng)用面臨諸多困難。目前血液腫瘤標(biāo)記物在臨床的應(yīng)用主要包括：甲胎蛋白（AFP）用于肝癌高危人群的篩查；糖類(lèi)抗原125（CA125）與經(jīng)陰道超聲聯(lián)合用于卵巢癌早期篩查；前列腺特異性抗原（PSA）用于前列腺癌的篩查；香草基杏仁酸（VMA）和高香草酸（HVA）用于新生兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的篩查。

PSA是目前最廣泛應(yīng)用于早期篩查的腫瘤標(biāo)志物之一。PSA檢測(cè)對(duì)前列腺癌特異性高且價(jià)格較低易于實(shí)行。相對(duì)于直腸指檢，PSA具有更好的靈敏度且更易于病人接受。有數(shù)據(jù)顯示PSA甚至可以早于臨床癥狀10年以上出現(xiàn)改變。然而關(guān)于PSA應(yīng)用的爭(zhēng)議也從沒(méi)停止。2009年美國(guó)和歐洲的兩項(xiàng)大型前瞻性分析的結(jié)果顯示，并沒(méi)有充分的證據(jù)證明PSA篩查可以減少前列腺癌在人群的死亡率。

輔助診斷

與腫瘤篩查一樣，腫瘤標(biāo)志物的敏感性和特異性仍是制約其成為首選診斷標(biāo)準(zhǔn)的原因。然而，對(duì)于原發(fā)位置不明的轉(zhuǎn)移癌，腫瘤標(biāo)志物是有輔助診斷價(jià)值的。例如：絨毛膜癌患者會(huì)有人絨毛膜促性腺激素（HCG）升高；AFP與HCG升高提示生殖細(xì)胞癌；前列腺癌患者會(huì)有血PSA升高；CA125與CA15-3升高分別提示卵巢癌和乳腺癌。鑒于原發(fā)灶不明的癌癥占癌癥總發(fā)病的5%~10%，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在癌癥輔助診斷中的價(jià)值不可估量。在良惡性不明的情況下，腫瘤標(biāo)志物也可對(duì)診斷起到?jīng)Q定性的作用。CA125在鑒別絕經(jīng)后女性盆腔占位的良惡性中具有較好價(jià)值，升高的CA125提示腫物為惡性可能性大。在肝細(xì)胞癌的診斷中AFP具有較強(qiáng)的價(jià)值，出現(xiàn)直徑大于2 cm的肝占位時(shí)，若AFP大于200 μg/L則強(qiáng)烈提示肝癌。

預(yù)后和療效預(yù)測(cè)

判斷癌癥的預(yù)后對(duì)調(diào)整癌癥治療具有重要作用。根據(jù)預(yù)后情況可以知道腫瘤是否被過(guò)度或過(guò)輕的治療。傳統(tǒng)的判斷預(yù)后的因素為腫瘤大小、分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。雖然常規(guī)情況下腫瘤標(biāo)志物并不用于預(yù)后的判斷，但是在一些特殊情況下，腫瘤標(biāo)志物可以在預(yù)后判斷中起到重要提示作用。例如：CEA被廣泛用于判斷大腸癌患者預(yù)后，相比低水平患者，高水平CEA（如5 μg/l）患者預(yù)后較差。AFP、HCG與乳酸脫氫酶（LDH）可聯(lián)合應(yīng)用于生殖細(xì)胞腫瘤的預(yù)后判斷。目前，這三項(xiàng)指標(biāo)已被用于國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）分期系統(tǒng)中。此外，有研究顯示CA125，細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）與PSA分別在卵巢癌，肺癌和前列腺癌中具有判斷預(yù)后價(jià)值。

在預(yù)測(cè)不同治療方案對(duì)癌癥的效果上，腫瘤標(biāo)志物也扮演著重要的角色。任何癌癥治療方案都只能對(duì)少數(shù)的患者有良好的效果。選擇合理的治療方案可以延長(zhǎng)患者生存期并減少不良反應(yīng)。然而絕大多數(shù)具有療效預(yù)測(cè)能力的腫瘤標(biāo)志物都屬于組織標(biāo)志物，如人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、雌激素受體（ER）等。預(yù)測(cè)療效的血液腫瘤標(biāo)志物仍有待于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

疾病復(fù)發(fā)監(jiān)控

治療后癌癥檢測(cè)是腫瘤標(biāo)志物的另一個(gè)主要應(yīng)用。研究顯示，癌癥復(fù)發(fā)導(dǎo)致的血液腫瘤標(biāo)志物改變要早于其臨床癥狀和影像學(xué)改變。因此，定期檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物可延長(zhǎng)患者的生存期。例如：CEA已被應(yīng)用于腸癌復(fù)發(fā)的檢測(cè)，一些癌癥治療指南推薦每2~3個(gè)月檢測(cè)CEA以判斷腸癌是否復(fù)發(fā)。另一個(gè)廣泛應(yīng)用的例子是應(yīng)用AFP和HCG監(jiān)視生殖細(xì)胞腫瘤是否復(fù)發(fā)，美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）推薦在患者治療的第一年每1~2個(gè)月檢測(cè)1次，第二年檢測(cè)頻率為2~4個(gè)月，第三年為3~6個(gè)月。CA125也被用于檢測(cè)卵巢癌復(fù)發(fā)，一般推薦每3個(gè)月檢測(cè)1次；然而也有研究顯示，檢測(cè)CA125并沒(méi)有延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存期，因此對(duì)此項(xiàng)檢測(cè)的常規(guī)使用仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)于前列腺癌，PSA檢測(cè)也已經(jīng)廣泛的開(kāi)展。在臨床切除癌灶后，PSA應(yīng)該降到極低水平甚至不能檢出；若檢測(cè)值仍大于0.2 μg/L，則提示存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于甲狀腺癌，甲狀腺球蛋白（Tg）也被用于療效檢測(cè)。在甲狀腺切除后，Tg的表達(dá)應(yīng)該降至未檢出；反之，升高的Tg提示癌癥復(fù)發(fā)。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的指南推薦Tg應(yīng)在術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行檢測(cè)。CA15-3目前可用于乳腺癌復(fù)發(fā)檢測(cè)，但不同的指南對(duì)CA15-3的檢測(cè)存在爭(zhēng)議。

新的檢查“利器”：CTC檢測(cè)

隨著學(xué)界對(duì)癌癥認(rèn)識(shí)的加深，傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)所提供的信息已不能滿(mǎn)足臨床應(yīng)用。近年來(lái)技術(shù)的成熟使得過(guò)去無(wú)法實(shí)現(xiàn)的檢測(cè)成為現(xiàn)實(shí)，新的檢測(cè)項(xiàng)目紛紛涌現(xiàn)。其中， CTC檢測(cè)獲得了較多關(guān)注。CTC是指原發(fā)腫瘤細(xì)胞脫落進(jìn)入血管系統(tǒng)中并隨血液流動(dòng)的腫瘤細(xì)胞。從1869年首次提出循環(huán)腫瘤細(xì)胞這個(gè)概念以來(lái)，目前共有17089篇關(guān)于CTC的研究論文發(fā)表，有超過(guò)270個(gè)臨床試驗(yàn)將CTC作為生物標(biāo)志物進(jìn)行研究。

癌癥的血道轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入遠(yuǎn)端組織并在其中定植形成癌灶的過(guò)程。因此血液循環(huán)中的CTC是癌癥轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，從其中獲取的信息也許可以真正揭示癌癥的發(fā)展。然而技術(shù)的缺陷一直阻礙我們對(duì)CTC的認(rèn)識(shí)?？上驳氖?，隨著技術(shù)的進(jìn)步，伴隨著穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)的出現(xiàn)，2004年美國(guó)食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)運(yùn)用于臨床CTC檢測(cè)的CTC檢測(cè)與分析系統(tǒng)。2012年，中國(guó)國(guó)家食品與藥物監(jiān)督管理局（CFDA）也批準(zhǔn)首個(gè)運(yùn)用于臨床CTC檢測(cè)的CTC檢測(cè)與分析系統(tǒng)。天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科率先引進(jìn)了該技術(shù)項(xiàng)目應(yīng)用于臨床，獲得了良好的臨床效果與社會(huì)效應(yīng)。

現(xiàn)階段臨床上主要將CTC作為預(yù)后標(biāo)志。大規(guī)模臨床試驗(yàn)研究顯示，在乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌和肺癌中，CTC都是良好的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因子。目前FDA已批準(zhǔn)將CTC計(jì)數(shù)應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌和大腸癌的預(yù)后判斷。在我國(guó)，CFDA也已批準(zhǔn)將CTC計(jì)數(shù)應(yīng)用于乳腺癌的預(yù)后判斷。目前檢測(cè)癌癥復(fù)發(fā)的金標(biāo)準(zhǔn)是影像學(xué)檢測(cè)，因此CTC計(jì)數(shù)分析與影像學(xué)結(jié)果的一致性也是學(xué)界關(guān)注的重點(diǎn)。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，盡管稍有不同，但CTC計(jì)數(shù)分析與影像學(xué)結(jié)果整體保持一致，且CTC計(jì)數(shù)分析結(jié)果與傳統(tǒng)影像學(xué)相比，具有安全、便捷和早期發(fā)現(xiàn)的效果。

然而CTC分析的臨床應(yīng)用前景遠(yuǎn)不止如此。CTC分析包括細(xì)胞計(jì)數(shù)和分子標(biāo)志分析。理論上，CTC的綜合分析可以輔助評(píng)價(jià)抗癌治療效果、指導(dǎo)臨床用藥、檢測(cè)疾病復(fù)發(fā)、輔助診斷、預(yù)測(cè)耐藥性以及輔助尋找新的藥物靶點(diǎn)，CTC還可以作為一種新的實(shí)時(shí)活檢。目前，CTC的HER2突變、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變分析的臨床應(yīng)用價(jià)值都在探索中。隨著研究的深入，CTC的分析會(huì)革命性的改變我們對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的理解。伴隨CTC檢測(cè)技術(shù)更加被臨床醫(yī)師所接受，患者的生存期也會(huì)隨之得到極大的改善。

綜上所述，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在癌癥患者的診斷與治療中扮演著重要角色。在某些特定的癌癥病種中，傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是必須進(jìn)行的；如：AFP和HCG在生殖細(xì)胞腫瘤、CEA在腸癌、CA125在卵巢癌、CA15-3在乳腺癌中的應(yīng)用都是臨床醫(yī)師不可或缺的。而在未來(lái)，以CTC檢測(cè)為代表的新技術(shù)的應(yīng)用也許會(huì)革命性地改變現(xiàn)在的癌癥診療監(jiān)測(cè)方式。(生物谷Bioon.com）

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