作為女性的頭號殺手，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率一直居高不下！而如何應(yīng)對這一疾病的高發(fā)，除早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療外，規(guī)范化綜合治療也是提高乳腺癌治療效果的最佳途徑！尤其是近年來隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌的治療已進(jìn)入了個性化靶向治療時代，其中最為典型的案例便是針對HER2陽性乳腺癌的治療。然而據(jù)統(tǒng)計顯示，在我國目前只有不到20%的乳腺癌患者接受了抗HER2的靶向治療，與歐美國家90%的比例相距甚遠(yuǎn)，或許這也是前央視主播郎永淳夫人選擇赴美就醫(yī)的主要原因吧——尋求更好的治療和護(hù)理！

認(rèn)識癌癥靶向治療的那些事兒

所謂靶向治療，是指在細(xì)胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點（該位點可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段）設(shè)計相應(yīng)的靶向藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特意選擇致癌位點相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，最終實現(xiàn)對不同患者和疾病的精準(zhǔn)治療并取得最佳治療效果！

1997年，Rituximab（利妥昔單抗）作為史上首個癌癥靶向藥獲得了美國FDA批準(zhǔn)，以CD20為靶點，用于治療非霍奇金淋巴瘤。此后，癌癥靶向藥物陸續(xù)在美國批準(zhǔn)上市，其特有的高選擇性、低毒特點，不僅推進(jìn)了癌癥治療的進(jìn)程，更有效提高了患者的生存質(zhì)量和生存期，甚至使其得到治愈。

CDK4/6靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及其在藥物研發(fā)中的作用

藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等！而20多年前，學(xué)者們在研究過程中便發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細(xì)胞中的cyclinD、CDK4、CDK6和p16INK4，是如何以RB-依賴方式調(diào)節(jié)阻止細(xì)胞分裂周期進(jìn)入DNA合成(S)階段的，從而論證了CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制，特別是聯(lián)合有絲分裂原激活蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，已證實在癌癥上具有治療價值。

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它是一類絲/蘇氨酸激酶，通過與cyclinD結(jié)合，可調(diào)節(jié)細(xì)胞由G1期（DNA合成前期）向S期（DNA合成期）轉(zhuǎn)換！很多腫瘤中都存在“cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路”異常，而這條通路的改變，加速了G1期進(jìn)程，使得腫瘤細(xì)胞增殖加快而獲得生存優(yōu)勢。因此，對此通路的干預(yù)便成為了一種治療策略以及抗癌新藥研發(fā)的熱點，CDK4/6也因此成為抗腫瘤的靶點之一，證實在癌癥領(lǐng)域具有治療價值。

同時，基于研究發(fā)現(xiàn)的CDK4抑制劑延緩癌細(xì)胞發(fā)展的原理，化學(xué)家在Parke-Davis（美國派德藥廠）研發(fā)了一種CDK抑制因子（PD0332991），并最終成為了Pfizer（輝瑞公司）旗下的乳腺癌靶向藥palbociclib（帕布昔利布）。

乳腺癌突破性藥物——CDK4/6抑制劑palbociclib（帕布昔利布）

palbociclib是一種實驗性、口服、靶向性制劑，能夠選擇性抑制CDK4/6酶的活性來靶向腫瘤細(xì)胞并恢復(fù)細(xì)胞周期控制，同時阻斷腫瘤細(xì)胞增殖！它于2013年4月獲得了FDA關(guān)于其治療晚期或轉(zhuǎn)移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性療法認(rèn)定，2015年2月更獲批成為乳腺癌一線治療靶向用藥，成為全球首個上市的CDK4/6抑制劑。

研究數(shù)據(jù)表明，在既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的雌激素受體陽性、人類表皮生長因子受體2陰性（ER+/HER2-）的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的治療中，palbociclib+ letrozole（芳香化酶抑制劑來曲唑）的聯(lián)合用藥與標(biāo)準(zhǔn)療法letrozole單一用藥相比，疾病無進(jìn)展生存期（PFS）取得了統(tǒng)計學(xué)意義的顯著延長（20.2個月vs 10.2個月），而且具有更好的耐受性和安全性，達(dá)到了研究的主要終點，為乳腺癌的臨床治療帶來了重大進(jìn)步。

另外，為了證明palbociclib-介導(dǎo)的 CDK4/6抑制劑藥效學(xué)的影響，目前也已在 MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）患者以及RB陽性/CDK4擴(kuò)增的高分化肉瘤或去分化脂肪肉瘤患者中進(jìn)行了試點研究和評估，希望能激發(fā)其更多樣性的臨床治療應(yīng)用和潛能。

其他CDK4/6抑制劑的研發(fā)及進(jìn)展（ribociclib和abemaciclib）

隨著palbociclib的商業(yè)成功，開發(fā)選擇性的CDK4/6抑制劑的競爭也變得前所未有的激烈！而目前最有希望和輝瑞palbociclib競爭的在研產(chǎn)品有諾華的ribociclib和禮來的abemaciclib。這兩類藥物目前均處于積極的臨床研發(fā)中，如早在2014年11月諾華就將其CDK4/6抑制劑ribociclib推進(jìn)至III期臨床開發(fā)，而禮來的CDK4/6抑制劑abemaciclib也已于2015年10月收獲了FDA的突破性藥物資格。和palbociclib一樣，該兩種在研藥物對CDK4和CDK6都具有很高的選擇性，而對其他CDK亞型則不太敏感！這三種抑制劑競爭性搶奪CDK4/6 ATP，可以專一地誘導(dǎo)G1/S期重置，從而強(qiáng)烈抑制癌細(xì)胞的增殖。

但是，雖然CDK4/6抑制劑目前已經(jīng)被證實治療HR+/HER2-晚期乳腺癌有效，卻對其它適應(yīng)癥并沒有多少指導(dǎo)作用，仍然將面臨首創(chuàng)藥物的大多數(shù)風(fēng)險。另外，在對癌癥治療使用CDK4/6抑制劑的過程中，也引發(fā)了一些顯而易見的問題，包括如何在與其它治療方法的聯(lián)合使用中取得平衡……相反，CDK4/6抑制劑還可能在化療或放療時抑制正常造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。因此，針對CDK4/6抑制劑在更多類型疾病臨床應(yīng)用中的安全性問題還有待進(jìn)一步研究解決！

作者：好醫(yī)友（轉(zhuǎn)載請標(biāo)注來源）