BioBAY東南角，黃綠交織的雙螺旋、閃閃發(fā)光的基因（Bright Gene）圖案烙在一幢小樓的西墻上……這里是博瑞生物醫(yī)藥的總部，公司創(chuàng)始人是蘇州籍海歸袁建棟博士，大家一般直呼他“老袁”。

夏日的一個(gè)午后，醫(yī)藥魔方記者緊隨袁建棟的腳步，穿過(guò)博瑞辦公小樓的大廳，沿樓梯拾級(jí)而上至三層。眼前四五十平的辦公場(chǎng)地裝點(diǎn)得經(jīng)典雅致：移于盆盎之中的翠綠菖蒲悠然擱在案前，一幅云林筆意的文人山水畫(huà)掛在白墻面，數(shù)百本不同書(shū)籍陳列在四周書(shū)架，既有與制藥相關(guān)的化學(xué)、生物、工程類(lèi)書(shū)籍，也有古代字畫(huà)、詩(shī)詞歌賦、人生哲學(xué)等。

辦公桌上合著三本書(shū)：Peter Lydyard的《免疫學(xué)》、陳鼓應(yīng)的《老子今注今譯》和原版《Drug Delivery in Oncology》。這哪像企業(yè)家的辦公室？我不由內(nèi)心思忖：眼前這位寡言少語(yǔ)的總裁，每天在這中西合璧的書(shū)香墨氣中博古通今，與古代潛心鉆研的文人又有何異？

袁建棟辦公書(shū)房一隅

公元1035年，北宋名相范仲淹捐出位于姑蘇古城的宅地，奏準(zhǔn)皇帝后建造府學(xué)。這個(gè)蘇州歷史最悠久的學(xué)堂便是蘇州中學(xué)前身，袁建棟曾就讀于這所老牌高中。

在志學(xué)時(shí)代，袁建棟的父母并沒(méi)有花太多時(shí)間刻意引導(dǎo)他。但受八十年代“學(xué)好數(shù)理化，走遍天下都不怕”這句話的影響，袁建棟的愛(ài)好也主要是聚焦在與“數(shù)理化”相關(guān)的事情上，從一開(kāi)始反復(fù)拆解鐘表器械，再到自學(xué)大學(xué)教材。對(duì)于“卷積、彈道力學(xué)、干涉光學(xué)……”這些物理概念，少年袁建棟只能望文生義，但對(duì)于“化合、分解、置換……”等化學(xué)反應(yīng)術(shù)語(yǔ)，袁建棟居然無(wú)師自通，因此他與化學(xué)結(jié)緣。

高二那年，袁建棟獲得了全國(guó)奧林匹克化學(xué)競(jìng)賽一等獎(jiǎng)，并在翌年被保送至北京大學(xué)化學(xué)系。來(lái)到北大后，袁建棟對(duì)少時(shí)未懂的知識(shí)意猶未盡，便常常去啃數(shù)學(xué)系的《吉米多維奇》習(xí)題集，去聽(tīng)物理系的相關(guān)課程，去生物系研習(xí)遺傳學(xué)原理。多年之后，袁建棟相當(dāng)感激這些多樣化“腦經(jīng)操”對(duì)他邏輯思維的訓(xùn)練及科學(xué)視野的開(kāi)拓。

“我是誰(shuí)？從哪里來(lái)？到哪里去？”是上世紀(jì)八十年代末九十年代初年輕人最?lèi)?ài)思索的三個(gè)問(wèn)題，袁建棟也不例外。康德、黑格爾、尼采，老子、莊子等哲學(xué)家的著作便成為了他精神上的慰藉，年僅20歲的袁建棟竟在尋求人生終極答案的過(guò)程中很快滿(mǎn)頭白發(fā)，“老袁”這一稱(chēng)呼隨之而來(lái)。

“想太多就會(huì)焦慮?！崩显忉尩?。1993年，帶著“出去找答案”的初衷，老袁選擇赴美留學(xué)。這不僅讓老袁親身體會(huì)了西方崇尚"理性"思辨的文化特性，也進(jìn)一步夯實(shí)了他數(shù)理化的科學(xué)根基。同時(shí)，中西方文化之間的互補(bǔ)性，促使老袁嘗試用圓融的心態(tài)看世界。

在袁家老宅不遠(yuǎn)處的滄浪亭西邊有一座贊祠，供奉著蘇州的歷代鄉(xiāng)賢。每逢回國(guó)探親，老袁必將前去拜謁，體會(huì)先賢們家國(guó)天下的情懷，并自我反?。耗転閲?guó)家做些什么？能為世界留下什么？

在美國(guó)求學(xué)和工作近10年之后，不甘于一輩子為美國(guó)打工的老袁，選擇了回國(guó)創(chuàng)業(yè)。創(chuàng)業(yè)之初，一沒(méi)資金、二沒(méi)生產(chǎn)場(chǎng)地，老袁僅靠技術(shù)轉(zhuǎn)讓和項(xiàng)目咨詢(xún)的方式艱難維持公司運(yùn)營(yíng)。

2006年前后，老袁遇到了事業(yè)上的“貴人”——正大天晴研究院院長(zhǎng)張喜全。一次南京開(kāi)會(huì)期間，閑聊中張喜全得知老袁擁有化學(xué)合成的背景后，也向其道出了困擾團(tuán)隊(duì)多年的難題——恩替卡韋的合成。

恩替卡韋是當(dāng)時(shí)國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)的最有效的抗乙肝病毒藥物，但由于合成難度大以及原研專(zhuān)利對(duì)合成工藝和路線的周密保護(hù)，在中國(guó)一直沒(méi)有企業(yè)能夠成功仿制，正大天晴努力多年之后也是沒(méi)有結(jié)果。

出于對(duì)自己化學(xué)功底的自信和對(duì)核酸化學(xué)的了解，老袁一口答應(yīng)幫助正大天晴開(kāi)發(fā)這個(gè)當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)公認(rèn)的高難度項(xiàng)目。

回到蘇州后，老袁帶領(lǐng)公司僅有的幾名實(shí)習(xí)生全力投入到恩替卡韋的研發(fā)中，不到半年時(shí)間便攻克了一系列的技術(shù)難關(guān)，利用原創(chuàng)的合成路線和工藝獲得了高品質(zhì)的恩替卡韋。

博瑞申請(qǐng)專(zhuān)利之后，將這項(xiàng)技術(shù)授權(quán)正大給天晴使用，使得后者的恩替卡韋仿制藥很快在國(guó)內(nèi)“首仿”上市，并迅速成為重磅炸彈級(jí)的產(chǎn)品。正大天晴母公司中國(guó)生物制藥2017年財(cái)報(bào)顯示該產(chǎn)品年銷(xiāo)售額高達(dá)34億元。同時(shí)這項(xiàng)技術(shù)也獲得了中國(guó)藥學(xué)會(huì)頒發(fā)的科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)和2017年中國(guó)專(zhuān)利優(yōu)秀獎(jiǎng)。

恩替卡韋的成功給了老袁一個(gè)啟示：開(kāi)發(fā)具有專(zhuān)利門(mén)檻和高技術(shù)壁壘的仿制藥是一片大有可為的藍(lán)海，不僅沒(méi)有很激烈的競(jìng)爭(zhēng)，同時(shí)又能打破壟斷，造福買(mǎi)不起原研藥的廣大患者。厘清了思路方向后，老袁一頭扎進(jìn)了文獻(xiàn)和專(zhuān)利中，開(kāi)始搜尋這樣的高難度項(xiàng)目。

一開(kāi)始老袁把目光集中在多手性中心、多步驟合成的小分子藥物上，先從奧司他韋、泊沙康唑和阿加曲班等具有4~5個(gè)手性中心、需要二十來(lái)步合成的化學(xué)藥物起步，進(jìn)而向難度更高、需要四五十步合成的磺達(dá)肝癸鈉發(fā)起挑戰(zhàn)，也攻克了堪稱(chēng)化藥合成界“珠穆朗瑪峰”的艾日布林。后者是一個(gè)抗癌藥，有19個(gè)手性中心，原研的工藝路線需要62步合成。

在攻克了全合成領(lǐng)域的一個(gè)個(gè)難關(guān)之后，老袁又把目光轉(zhuǎn)向了另外一個(gè)領(lǐng)域——發(fā)酵半合成藥物。發(fā)酵半合成藥物就是利用微生物發(fā)酵來(lái)生產(chǎn)藥物中間體，然后再用化學(xué)合成的辦法生產(chǎn)的藥物。

發(fā)酵半合成領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)存在更高的技術(shù)壁壘，包括微生物的育種、發(fā)酵、提取、純化等工藝的開(kāi)發(fā)和控制，以及針對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差的發(fā)酵產(chǎn)物進(jìn)行合成工藝開(kāi)發(fā)，都有著極高的難度。

老袁帶著他的團(tuán)隊(duì)從零開(kāi)始，在短短的幾年時(shí)間里，取得了多項(xiàng)突破，開(kāi)發(fā)了卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、依維莫司、吡美莫司、達(dá)巴萬(wàn)星、奧利萬(wàn)星、非達(dá)米星、曲貝替定等一系列產(chǎn)品，博瑞生物也成為國(guó)內(nèi)發(fā)酵半合成領(lǐng)域的新銳企業(yè)。

而后，老袁又把目光集中到了復(fù)雜的非生物大分子這個(gè)領(lǐng)域，像注射用納米氧化鐵制劑、高分子藥物、多肽類(lèi)藥物等非傳統(tǒng)的化學(xué)合成藥物。以靜脈注射用鐵制劑為例，它需要用到涵蓋無(wú)機(jī)化學(xué)，物理化學(xué)，膠體化學(xué)，納米化學(xué)等傳統(tǒng)藥物化學(xué)和藥學(xué)以外的跨學(xué)科知識(shí)，產(chǎn)品僅內(nèi)控指標(biāo)就有30余項(xiàng)。就這樣，老袁幾乎把所有的高技術(shù)壁壘的仿制藥一網(wǎng)打盡。 

在努力開(kāi)發(fā)了這些高技術(shù)產(chǎn)品的同時(shí)，老袁敏銳地意識(shí)到只有將這些產(chǎn)品迅速產(chǎn)業(yè)化并最終開(kāi)發(fā)成病人使用的制劑，才能夠維持自身的競(jìng)爭(zhēng)力并且站上價(jià)值鏈的最頂端。

于是，招兵買(mǎi)馬、建立制藥工廠、接受CFDA現(xiàn)場(chǎng)檢查，申請(qǐng)GMP證書(shū)……在2013年首次通過(guò)FDA的cGMP認(rèn)證后，博瑞又順利通過(guò)了國(guó)內(nèi)新版GMP、歐盟cGMP、日本PMDA和韓國(guó)KFDA的cGMP認(rèn)證，并在2017年以“零缺陷”再度通過(guò)FDA檢查。

多年來(lái)，博瑞一直在不斷申請(qǐng)國(guó)際認(rèn)可的DMF，獲得主文件后，與合作伙伴共同開(kāi)發(fā)了恩替卡韋片、泊沙康唑片、非達(dá)米星膠囊、吡美莫司乳膏、阿維莫泮膠囊這5個(gè)美國(guó)首仿；即將遞交DMF的曲貝替定和蔗糖鐵也將和客戶(hù)合作開(kāi)發(fā)申報(bào)制劑ANDA，有希望在美國(guó)搶得首仿；注射用卡泊芬凈和注射用阿尼芬凈已經(jīng)在歐洲實(shí)現(xiàn)首家上市。

由此可見(jiàn)，博瑞生物的發(fā)展歷程是從無(wú)到有的摸索進(jìn)化。一方面是以制藥“門(mén)外漢”的身份，從零開(kāi)始幫助藥企合成中間體，到建設(shè)原料藥工廠、再到國(guó)際化的制劑廠商；另一方，在法規(guī)上狠下功夫，從構(gòu)建藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系、申辦藥品生產(chǎn)許可證、申報(bào)藥品批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)而到申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證，業(yè)務(wù)涉足藥品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)全過(guò)程。

同時(shí)不難發(fā)現(xiàn)，老袁在關(guān)鍵時(shí)刻的決策幫博瑞打通了從中間體到原料到制劑的開(kāi)發(fā)體系，踏出了一條以歐美客戶(hù)為主、海外客戶(hù)占80%的“博瑞模式”。

博瑞生物醫(yī)藥現(xiàn)有5家全資子公司，在蘇州工業(yè)園區(qū)建成6000㎡研究院、3000㎡中試基地和12000㎡GMP制藥工廠，在重慶建成2000㎡發(fā)酵研發(fā)中心，在泰興建成占地30畝的制藥前端生產(chǎn)基地，并新成立了博瑞香港公司作為海外孫公司的持股平臺(tái)，且已經(jīng)成立了美國(guó)、歐洲和東南亞的孫公司，初步完成了全球布局的架構(gòu)搭建。

垂直整合后的博瑞生物，已成為涵蓋研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售全產(chǎn)業(yè)鏈的醫(yī)藥集團(tuán)，已經(jīng)將技術(shù)轉(zhuǎn)讓或服務(wù)了國(guó)內(nèi)15家大中型制藥企業(yè)（8家上市公司，包括恒瑞、華東醫(yī)藥等）；并與國(guó)際上排名前列的眾多仿制藥巨頭建立了技術(shù)合作關(guān)系。

在采訪的過(guò)程中，一位外國(guó)客戶(hù)豎起拇指，“博瑞的產(chǎn)品質(zhì)量是我們選擇合作的首要原因，‘利益共享、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)’的合作模式讓彼此沒(méi)有后顧之憂(yōu)，老袁中西結(jié)合的思維模式讓雙方的合作錦上添花?！?/span>

通過(guò)與國(guó)際一流制藥企業(yè)的合作，老袁意識(shí)到博瑞如果想再上一個(gè)臺(tái)階，必須得在原創(chuàng)新藥領(lǐng)域有所突破。再加上中國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)迎來(lái)最好的時(shí)代，博瑞也沒(méi)有理由袖手旁觀。不過(guò)老袁并沒(méi)有像眼下不少的新晉生物技術(shù)公司那樣以做me too藥的方式入手，而是從研發(fā)能改善藥物的DMPK的原創(chuàng)技術(shù)為切入點(diǎn)，進(jìn)而對(duì)接最新的靶點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥上的彎道超車(chē)。

為此，博瑞專(zhuān)門(mén)組建了藥物研究院，并開(kāi)發(fā)了一系列新型藥物遞送技術(shù)。比如可以媲美甚至超越ADC抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)的高分子靶向偶聯(lián)物技術(shù)，可用于化療藥物和小分子腫瘤免疫治療藥物的精準(zhǔn)靶向遞送，在不增加在全身系統(tǒng)的暴露量情況下，可以大幅增加藥物在腫瘤里的暴露量，從而增加療效降低毒副作用。又比如可定向釋放的納米囊泡給藥技術(shù)，能夠?qū)iRNA、蛋白、多肽等無(wú)法跨膜運(yùn)輸?shù)纳锎蠓肿佑行У剡f送到目標(biāo)組織的細(xì)胞內(nèi)，從而將不具備成藥性的生物大分子變成高活性的治療藥物。  

目前博瑞已經(jīng)有兩個(gè)1.1類(lèi)新藥獲得國(guó)內(nèi)臨床批件，老袁預(yù)期從今年開(kāi)始，每年都會(huì)有更多新藥申請(qǐng)臨床，并且還會(huì)在歐洲和美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，力爭(zhēng)早日服務(wù)全球患者。

有人將“詩(shī)人的想像力、科學(xué)家的敏銳、哲學(xué)家的頭腦、戰(zhàn)略家的本領(lǐng)”列為新時(shí)代企業(yè)家必備的四大能力。在與老袁多次溝通中，筆者也體會(huì)到了這四種才華互相交織的魅力。

唐代高僧神秀說(shuō)：“身是菩提樹(shù)，心如明鏡臺(tái)，時(shí)時(shí)勤拂拭，勿使惹塵埃?！绷M惠能大師回應(yīng)道：“菩提本無(wú)樹(shù)，明鏡亦非臺(tái)，本來(lái)無(wú)一物，何處惹塵埃。”對(duì)于兩位高人的對(duì)話，老袁有別具一格的解釋。他將八句話打亂進(jìn)行排列組合，推薦給不同根器（注：佛教教義名詞，指先天具有接受佛教之可能性）的人來(lái)體會(huì)。他給自己的組合是“菩提本無(wú)樹(shù)，明鏡亦非臺(tái)，時(shí)時(shí)勤拂拭，勿使惹塵埃”：前兩句是指“放下名利，放下自我”；后兩句則強(qiáng)調(diào)“放下這一切之后，不意味著消極遁世，而是要更加勇猛精進(jìn)。”

老袁在蘇州木瀆古鎮(zhèn)的旺山上精心設(shè)計(jì)了盆景園，有做藥人喜愛(ài)的紅豆杉，有并稱(chēng)“歲寒三友”的松竹梅……傍山而建的半畝魚(yú)塘，養(yǎng)殖了近萬(wàn)條不同品種的錦鯉魚(yú)……這些，都是老袁的詩(shī)和遠(yuǎn)方。他告訴我，無(wú)論是創(chuàng)業(yè)還是打工，都需要找一點(diǎn)閑暇時(shí)光放飛自我，洗滌心靈。

即便是業(yè)務(wù)愛(ài)好，老袁在小圈里也玩出了門(mén)道。他這兩年通過(guò)全基因組測(cè)序（GWAS）篩選配種的改良型錦鯉名品——一尾90部阪井大正在今年獲得了第49回全日本總合錦鯉品評(píng)會(huì)大魚(yú)總合優(yōu)勝，日本首相安倍晉三親自為他簽發(fā)了獎(jiǎng)狀。

我一度十分困惑，老袁這番折騰，究竟是“不務(wù)正業(yè)”？還是在踐行古代文人“游于藝”的生活方式？或許，正是因?yàn)槊咳赵谠?shī)意的生活里，讓心靈獲得了自由，最終無(wú)論是科研上的創(chuàng)意還是業(yè)務(wù)上的構(gòu)想，都會(huì)油然而生。

越來(lái)越多的國(guó)際藥廠與博瑞建立了合作，一些海外客戶(hù)也私底下稱(chēng)贊老袁的工作與生活方式很有趣。他們甚至推測(cè)，老袁看似“無(wú)為而治”的理念，或促使博瑞像Takeda（武田制藥）一樣，進(jìn)入全球制藥Top30。

當(dāng)記者在采訪最后跟老袁求證時(shí)，他并沒(méi)有給出正面回答?！捌鋵?shí)Top30也好，Top50也好，對(duì)我個(gè)人沒(méi)有任何影響。做藥就好比是一種修行，自度度他，利人利己而已?！?/span>