靶向藥的作用可以通俗比喻為找到一個“靶子”，然后“射中靶心”。

一般而言，某種特定的靶向藥和它所針對的靶子，就像一把鑰匙開一把鎖，是一一對應(yīng)的。例如，EGFR基因突變的晚期肺癌病人，可以用易瑞沙；HER2基因擴增的乳腺癌病人，可以用赫賽汀。

那么，如果“靶子”出現(xiàn)在多種腫瘤上，某種藥物在A腫瘤上可以很好地射中靶心，這個藥物是不是也可以用于B腫瘤呢？

今天癌度給大家介紹一對兄弟組合，看看它們是如何在不同的癌種、不同的癌癥分期中大顯身手的:

達拉非尼+曲美替尼

達拉非尼+曲美替尼

曲美替尼

英文名Trametinib,

商品名Mekinist,

同樣是諾華公司的抑制MEK基因通路的小分子靶向藥。

達拉非尼

英文名Dabrafenib,

商品名Tafinlar，

諾華公司的抑制BRAF基因通路的小分子靶向藥。

迄今為止，達拉非尼和曲美替尼組合（以下簡稱“D+T”組合）已經(jīng)獲批四個適應(yīng)癥：

① 2014年1月獲批BRAF V600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤患者

② 2017年6月獲批BRAF V600E突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者。

③ 2018年4月獲批BRAF V600E或V600K突變陽性III期黑色素瘤患者完全切除術(shù)后的輔助治療。

④ 2018年5月獲批BRAF V600E突變陽性的晚期甲狀腺未分化癌患者。

可以看出，“D+T”組合獲批的癌種集中在肺癌和黑色素瘤兩類，且既有晚期適應(yīng)癥，又有早期適應(yīng)癥。

1

惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療

該項批準基于III期COMBI-AD研究結(jié)果，納入870例BRAF V600E/K突變的III期惡性黑色素瘤、手術(shù)切除后的患者。

12周內(nèi)接受達拉非尼+曲美替尼（438例）或安慰劑（432例）治療?！癉+T”聯(lián)合治療組具體方案：達拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼2mg 每天1次，用滿1年。

研究結(jié)果表明，使用“D+T”組合輔助治療完全切除術(shù)后的BRAF突變III期黑色素瘤患者，與使用安慰劑的患者相比，可使患者復發(fā)或死亡風險降低53％；中位隨訪2.8年后，“D+T”組合治療組患者三年無復發(fā)生存率（RFS）為58％，而安慰劑組為39％。 “D+T”組合的讓復發(fā)轉(zhuǎn)移率降低了20個百分點，復發(fā)轉(zhuǎn)移風險降低了53%；3年的總生存率分別是86%和77%，“D+T”組合讓復發(fā)轉(zhuǎn)移率降低提高了近十個百分點。

“D+T”組合治療最常見的副作用：發(fā)熱、乏力和惡心，絕大多數(shù)是1-2級的；兩組3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率，分別是41%和14%。聯(lián)合治療組的副作用大一些，但總體可控。

2

晚期甲狀腺未分化癌

該項批準是基于一項9個隊列，非隨機BRF11709研究，招募攜帶BRAF V600E 突變的局部晚期、無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性甲狀腺未分化癌患者。

在23名可評估療效的患者中，1名患者完全緩解，13名患者部分緩解，治療有效率（ORR）61%，其中完全緩解率（CR）為4%，部分緩解率（PR）為57%。在腫瘤緩解患者中，9名患者腫瘤緩解時間持續(xù)超過6個月。

此外，“D+T”組合在甲狀腺未分化癌患者中的副作用與這兩種藥物在其它癌癥中聯(lián)合使用時的副作用一致。

常見的副作用包括發(fā)熱、皮疹、寒戰(zhàn)、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咳嗽、疲勞等。

3

晚期肺癌

2017年10月，《柳葉刀》雜志發(fā)表了一項II期BRF113928臨床試驗結(jié)果。

招募了93位BRAF V600E突變的肺癌患者，其中36例以前未經(jīng)治療，57例接受過化療?！癉+T”聯(lián)合治療組具體方案：達拉非尼每天2次，每次150mg；曲美替尼，每天1次，每次2mg的聯(lián)合治療。

結(jié)果顯示：客觀緩解率64%，中位無進展生存期為14.6個月。中位總生存期為24.6個月。安全性方面，聯(lián)合治療副作用較大，嚴重的3~4級副作用發(fā)生率44%，69%的患者需要暫?；蛲七t用藥，因此需慎重管理副作用。

另一方面，在上述前瞻性研究正式發(fā)表前數(shù)月，已經(jīng)拿到最終試驗結(jié)果的美國FDA，已經(jīng)于2017年6月正式批準了上述方案用于晚期BRAF突變的非小細胞肺癌患者。此后不久，NCCN指南也將該方案正式列為推薦方案。

4

晚期惡性黑色素瘤

早在2014年1月美國FDA就批準了達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療BRAF V600E或V600K突變陽性的晚期黑色素瘤患者。

近日，JCO雜志發(fā)布了一項II期BRF113220研究C部分具有里程碑意義的隨訪分析結(jié)果，即BRAF V600突變型轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中應(yīng)用達拉非尼聯(lián)合曲美替尼對比單藥達拉非尼的5年療效和安全性數(shù)據(jù)。

入組了162名BRAF突變的晚期惡性黑色素瘤患者，分成3組：1組僅接受達拉菲尼150mg 每天2次治療（D組），1組接受達拉菲尼150mg 每天2次+曲美替尼1mg 每天1次（D+T 150/1組），1組接受達拉非尼150mg 每天2次+曲美替尼 2mg 每天1次（D+T 150/2組）。D組如果耐藥后，允許交叉到D+T 150/2組，隨訪5年。

更新的數(shù)據(jù)，有兩條曲線特別醒目：接受“D+T”組合治療的病人，在4年和5年的時候，均有9%（D+T150/1組）或13%（D+T150/2組）的病友無疾病復發(fā)或進展，總生存曲線也是類似，隨訪5年仍然有33%的病人還活著。

“D+T”組合治療讓9~13%的患者生存曲線出現(xiàn)了長長的平臺期，實現(xiàn)“臨床治愈”，這是非常令人振奮的消息。

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