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導(dǎo)語 別讓腸癌靠近你 來源：301腫瘤內(nèi)科
腸癌是我國常見的惡性腫瘤，早期腸癌可手術(shù)治療，晚期腸癌（mCRC）由于失去了手術(shù)的最佳時機，需要多因素指導(dǎo)，個體化治療。 按照轉(zhuǎn)化治療策略晚期患者可分為適合、可能適合、不適合三類。轉(zhuǎn)化治療適合者可行圍術(shù)期新輔助治療，不適合者行最佳支持治療，對可能適合者可優(yōu)化選擇轉(zhuǎn)化治療。 晚期腸癌轉(zhuǎn)化治療方案的選擇需兼顧腫瘤特征、患者特征和治療特征，同時需要考慮方案的有效性、圍手術(shù)期安全性、對病人長期生存的影響、轉(zhuǎn)化治療達預(yù)期需要的時間以及經(jīng)濟因素等。 一、腫瘤原發(fā)部位是判斷預(yù)后的重要因素 1. 研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌的生存 顯著低于左半結(jié)腸癌 左右半結(jié)腸有何區(qū)別？ (1)胚胎起源不同，右半源于中腸，左半源于后腸，可能干細胞不同，生理功能不同，右半以吸收水分為主要功能，而左半以儲存大便為主要功能，因此首發(fā)癥狀通常不同，右半以貧血等全身癥狀為主，左半以梗阻、大便習(xí)慣改變?yōu)橹鳌?/p> (2)血管供應(yīng)不同，右半主要由腸系膜上動脈供血，而左半由腸系膜下動脈供血，導(dǎo)致血行轉(zhuǎn)移的部位不同，右半肝轉(zhuǎn)移多見，左半肺轉(zhuǎn)移多見。 (3)組織學(xué)類型不同，右半低分化腺癌以及黏液腺癌比例高，對藥物治療敏感性低。 (4)血管侵犯能力不同，與左半相比，右半血管侵犯常見，腹膜轉(zhuǎn)移、全身廣泛轉(zhuǎn)移多見，局限性轉(zhuǎn)移少見。 (5)分子水平不同，右半BRAF突變、MSI、甲基化表型（CIMP）多見，而左半以染色體不穩(wěn)定表型、HER2擴增等表現(xiàn)多見。
腫瘤原發(fā)部位是靶向藥物療效預(yù)測因素 2016年在ESMO會議上報道，腫瘤原發(fā)部位是靶向藥物療效預(yù)測因素。對于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于左側(cè)時，一線接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長的OS，腫瘤位于右側(cè)時，貝伐單抗的治療患者較西妥昔單抗治療者具有更長的OS。 二、不同分子分型的mCRC患者預(yù)后不同 2015年ASCO會上報道了一項晚期腸癌患者一線治療（TRIBE研究）的結(jié)果，在OS方面RAS/BRAF WT >RAS MT > BRAF MT。另有文獻報道，BRAFV600E突變與非BRAFV600E突變預(yù)后差異較大，BRAFV600E突變預(yù)后較差 ，非BRAFV600E預(yù)后等同于BRAF WT。 三、治療方案 1. 化療聯(lián)合靶向優(yōu)于單純化療方案
KRAS野生型： FIRE-3研究及CALGB80405研究結(jié)果亦顯示，與貝伐珠單抗聯(lián)合化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合化療顯著提高（K）RAS野生型mCRC患者的ORR。
BRAF突變型： 三藥聯(lián)合貝伐珠單抗能帶來OS獲益。 4. TRIBE研究， 奠定FOLFOXIRI Bev強化方案 一線FOLFOXIRI 貝伐珠單抗 vs FOLFIRI 貝伐珠單抗的III期臨床研究，結(jié)果顯示FOLFOXIRI 貝伐珠單抗的獲益與BRAF 或 RAS突變狀態(tài)無關(guān)，F(xiàn)OLFOXIRI 貝伐珠單抗可能為BRAF MT mCRC患者帶來最長OS的機會。 5. BRAF突變型治療探索： 兩種靶向藥物聯(lián)合化療（BRAF抑制劑 EGFR單抗 化療 vs EGFR單抗 化療），結(jié)果顯示兩種靶向藥物聯(lián)合化療PFS獲益明顯。 靶向藥物聯(lián)合化療方案是轉(zhuǎn)化治療的首選方案，選擇靶向藥物時應(yīng)遵循： 1.腫瘤原發(fā)部位：左側(cè)推薦優(yōu)選EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗），右側(cè)靶向藥物獲益有限。 2.RAS突變狀態(tài)：野生型優(yōu)選抗EGFR抗體，突變型可選擇貝伐單抗。 3.BRAF突變：貝伐單抗 抗EGFR抗體或三種靶向藥物聯(lián)合。 四、原發(fā)瘤部位結(jié)合分子分型對mCRC轉(zhuǎn)化治療策略的影響
對于右半結(jié)腸、RAS或B-raf突變的mCRC， 轉(zhuǎn)化治療的策略： 要綜合考慮腫瘤的特征和治療的特征。
靶向藥物聯(lián)合的化療方案： FOLFOX還是FOLFIRI應(yīng)如何選擇？ 研究顯示：聯(lián)用靶向藥物，F(xiàn)OLFOX和FOLFIRI客觀緩解率相當(dāng)。
(1)TAILOR研究：FOLFOX聯(lián)合愛必妥組較FOLFOX-4組顯著提高OS和ORR。 一項比較FOLFOX
4化療聯(lián)合西妥昔單抗與單用FOLFOX4化療一線治療RAS
野生型mCRC患者的前瞻性、開放標(biāo)簽、隨機對照的全國多中心Ⅲ期大型臨床研究。結(jié)果顯示：FOLFOX-4 西妥昔單抗組患者PFS顯著優(yōu)于FOLFOX-4組，為9.2個月和7.4個月（HR=0.69），疾病進展風(fēng)險降低31%。FOLFOX4 西妥昔單抗的ORR和OS結(jié)果亦顯著優(yōu)于FOLFOX4組（ORR為61.1%
vs 39.5%；中位OS為20.7個月vs 17.8個月），兩組患者安全性相當(dāng)，聯(lián)合用藥時未見特殊意外事件發(fā)生。 (2)CPT-11一線聯(lián)合靶向藥物進一步提高一線治療的療效。
然而安全性方面，F(xiàn)OLFIRI嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相對較高。
五、其他分子生物學(xué)特征指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療 1. HER-2 (1)HERACLES研究 HER2擴增是西妥昔耐藥的驅(qū)動因素，來源異體移植mCRC對拉帕替尼及曲妥珠單抗雙重HER2阻斷治療敏感，而對任何單一阻斷治療不敏感。一項曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合用于HER2擴增，KRAS基因2號外顯子野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的II臨床研究（HERACLES研究）表明：對于KRAS基因2號外顯子野生型mCRC患者，5%具有HER2基因擴增。對于此部分患者，雙重抗HER2治療是有效的，雙重阻斷HER2是一種用于HER2 mCRC的有價值的全新治療方法。
(2)MyPathway試驗 隨著二代測序的應(yīng)用，越來越多低頻突變被發(fā)現(xiàn)。因基因變異頻率較低，如果采用傳統(tǒng)的臨床試驗方式進行研究，很難達到統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量，為此，創(chuàng)新性的臨床試驗誕生——籃子試驗和雨傘試驗。其中，MyPathway研究就是基于分子學(xué)特征的晚期實體瘤靶向治療開放多個籃式IIa期研究。結(jié)果顯示，在HER2擴增人群中，結(jié)直腸癌PR為35%（N=20），膀胱癌CR/PR為38%（N=8），膽管癌PR為50%（N=6）。 基于以上試驗，HER2雙靶向抑制可能成為HER-2陽性mCRC 的選擇之一。
2. 錯配修復(fù)基因（dMMR）/ 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H) dMMR或MSI-H與抗PD-1/PDL-1治療結(jié)直腸癌者療效密切相關(guān)。攜帶dMMR或MSI-H的結(jié)直腸癌者，在抗PD-1/PDL-1治療中顯著獲益。
MSI-H患者占晚期腸癌病人的5%還有95%的病人怎么辦？ MSI結(jié)直腸癌患者在IV期腸癌中只占到約5％-6%比例，對于免疫原性較小的腫瘤可通過與放療、化療、靶向治療、免疫等手段聯(lián)合，改變腫瘤微環(huán)境，釋放腫瘤抗原至微環(huán)境中，促進腫瘤免疫治療療效。 總結(jié) 晚期腸癌轉(zhuǎn)化治療策略有以下幾點內(nèi)容： 1.轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)是R0切除，強調(diào)有效率（ORR)，化療聯(lián)合靶向為最佳選擇。 2.腫瘤部位以及分子標(biāo)記物對靶向藥物選擇有參考意義。 3.對于難治性患者（BRAF突變），個體化治療需進一步數(shù)據(jù)。 4.分子生物學(xué)特征指導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療，對于低頻基因突變/狀態(tài)患者（如：HER-2陽性）的治療具有指導(dǎo)意義，應(yīng)用于一線轉(zhuǎn)化需進一步積累數(shù)據(jù)。 5.MSI-H患者可以從免疫治療中獲益，如何使MSS患者能夠從免疫治療中獲益，還需要繼續(xù)探索。 |
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