膿毒癥和膿毒性休克是急危重癥醫(yī)學面臨的重要臨床問題,全球每年膿毒癥患病人數(shù)超過1900萬,其中有600萬患者死亡,病死率超過1/4,存活的患者中約有300萬人存在認知功能障礙。早期識別與恰當處理可改善膿毒癥患者的預后。近年來,國內(nèi)外對膿毒癥領域的研究不斷深入,臨床實踐及證據(jù)不斷增加,2016年美國重癥醫(yī)學會(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學會(ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義及診斷標準,新定義的出現(xiàn)及臨床證據(jù)的積累都會對臨床決策產(chǎn)生重要影響。為了更好地指導我國急診與危重癥醫(yī)學工作者對膿毒癥和膿毒性休克的治療,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會和中國研究型醫(yī)院學會休克與膿毒癥專業(yè)委員會組織專家基于循證醫(yī)學的方法制定了《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》(以下簡稱為“本指南”)。

1　檢索策略

本指南針對相關重要臨床問題進行文獻檢索,檢索時間為1993-01—2018-06。文獻檢索首先確定包括膿毒癥(sepsis)、嚴重膿毒癥(severesepsis)、膿毒性休克(septicshock)、膿毒性綜合征(sepsissyndrome)、危重病(criticalillness)及特定問題的關鍵詞,在MEDLINE、EMBASE 和CochraneLibrary(Cochrane系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫,CDSR)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等綜合數(shù)據(jù)庫中進行檢索。針對中藥治療膿毒癥/膿毒性休克也進行文獻檢索,檢索時間截至2018年6月15日。

根據(jù)臨床使用情況,檢索臨床可用于膿毒癥/膿毒性休克的中藥13種,共檢索到相關詞條37875條,剔除基礎研究、綜述、藥學、不良反應、與膿毒癥不相關等內(nèi)容,共檢索到895篇臨床療效相關文獻。其中,參附注射液186篇,血必凈注射液472篇,參麥注射液、生脈注射液、醒腦靜注射液、丹參注射液、參芪扶正注射液、黃芪注射液、痰熱清注射液、安宮牛黃丸、清開靈注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液等其他中藥共237篇。文獻質(zhì)量要求為Jadad評分≥3分,Jadad評分標準見表1。

2　推薦等級

按照推薦等級的評估、制定與評價系統(tǒng)(GradesofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,

GRADE)的原則,指據(jù)質(zhì)量評估[從高(A 級)到極低(D級)],確定推薦等級(表2~3)。

GRADE 系統(tǒng)的建立首先需要對證據(jù)質(zhì)量進行連續(xù)評估,然后評估療效與風險之間的平衡、負擔以及費用,根據(jù)這些評估情況確定治療推薦等級。證據(jù)質(zhì)量和推薦強度的明確分級是GRADE系統(tǒng)評價方法的關鍵及典型特點。將證據(jù)質(zhì)量分為高(A 級)、中(B級)、低(C級)、極低(D級)。隨機試驗最初為高證據(jù)質(zhì)量,但可能因試驗實施過程的限制、結果的不一致或不精確、證據(jù)為間接證據(jù)以及可能的報告偏倚而造成證據(jù)質(zhì)量下降(表2)。

間接證據(jù)包括研究人群、干預措施、結果的評定以及這些因素與相關問題之間的關聯(lián)情況。GRADE方法通過以下6項對證據(jù)進行評估:①偏倚風險;②不一致性;③間接性;④不精確性;⑤發(fā)表偏倚;⑥其他標準;隨后評估療效與風險之

間的平衡、患者價值觀與偏好、費用與來源、干預措施的可行性和可接受性等因素。GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量評估方法見表2。

RCT最開始作為高質(zhì)量證據(jù),但是如果存在上面提到任何一種局限性都會造成降級。而觀察性(非隨機)研究最開始作為低證據(jù)質(zhì)量,但如果基于效應量足夠大或其他因素,質(zhì)量級別可能提升。GRADE系統(tǒng)將推薦強度分為強和弱,決定推薦強

度的影響因素見表3。將推薦等級分為強或弱的臨床意義比證據(jù)質(zhì)量分級更大。我們評估推薦項目的有利效果是否優(yōu)于其不良效果,推薦強度反映該評估可信度及專家的意見。強推薦的有利效果將明顯優(yōu)于不良效果。弱推薦等級表明推薦的有利效果很可能將超過不良效果,不過專家對這些推薦的權衡把握不足-這是因為某些證據(jù)質(zhì)量較低(因此優(yōu)勢和風險仍存在不確定性)或其優(yōu)點和缺點接近平衡。強推薦等級用“推薦”表示,而弱推薦等級用“建議”表示。

強推薦是指大多數(shù)患者接受的,并且大多數(shù)醫(yī)生在大多數(shù)情況下采用的干預手段。對于患者個體來說,可能存在的環(huán)境因素會造成強推薦不能或者不應該適用,比如患者的偏好或臨床特征是推薦不適用(表4)。強推薦并不代表醫(yī)療標準。

這份文件中出現(xiàn)這份文件中出現(xiàn)了很多最佳實踐聲明(BPS),這些聲明代表了分級的強推薦,并且需要在嚴格標準下使用。比如,當獲益和危害不確定,采用GRADE 方法很難總結證據(jù)時,采用BPS是合適的。GRADE系統(tǒng)建議的BPS標

準見表5。

3 投票過程

通過兩個專業(yè)委員會成員的討論制定陳述,和所有指南工作組成員面對面會議的審議,所有指南工作組成員會收到應用“問卷星”建立的投票模塊的鏈接,可以對該陳述投票表示同意、部分同意或反對。指南組成員投票率需達到75%且支持閾值達80%時,該陳述被接受。在三輪投票結束后仍未能達成共識者,投票者可以提出反饋以供陳述校正時考慮。

4 定義

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應失調(diào)導致的危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克定義為膿毒癥合并嚴重的循環(huán)、細胞和代謝紊亂,其死亡風險較單純膿毒癥更高。

本指南雖然更新了膿毒癥的定義,但是在制定時選用的臨床證據(jù)還是沿用了之前定義的膿毒癥、嚴重膿毒癥、膿毒性休克。

5　診斷標準

對于感染或疑似感染的患者,當膿毒癥相關序貫器官衰竭[Sequential(Sepsis-related)OrganFailureAssessment,SOFA]評分較基線上升≥2分可診斷為膿毒癥,見表6。

由于SOFA 評分操作起來比較復雜,臨床上也可以使用床旁快速SOFA

(quickSOFA,qSOFA)標準識別重癥患者,見表7,如果符合qSOFA 標準中的至少2項時,應進一步評估患者是否存在臟器功能障礙。

膿毒性休克為在膿毒癥的基礎上,出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,在充分容量復蘇后仍需血管活性藥來維持平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)以及血乳酸濃度>2mmol/L。膿毒癥和膿毒性休克的臨床診斷流程見圖1

6 診斷

推薦意見1:對于懷疑膿毒癥或膿毒性休克患者,在不顯著延遲啟動抗菌藥物治療的前提下,推薦常規(guī)進行微生物培養(yǎng)(至少包括兩組血培養(yǎng))(BPS)。

在抗菌藥物治療開始之前先采樣培養(yǎng)與改善預后有關。如果能及時采樣,則先采集血樣進行培養(yǎng);如果不能馬上獲得標本,盡快啟動抗菌藥物治療?；颊叩臉吮緛碓窗ㄑ骸⒛X脊液、尿液、傷口、呼吸道分泌物及其他體液,一般不包括有創(chuàng)

操作的標本來源。如果臨床檢查明確提示感染部位,則不需要對其他部位進行采樣(除血樣外)。對于留置靜脈導管超過48h且感染部位不明的患者,建議至少進行需氧瓶和厭氧瓶兩組血培養(yǎng)。對于懷疑導管感染的患者,建議一組血標本經(jīng)皮膚穿刺抽取,一組血標本由每個血管通路裝置分別抽取。

7　治療

7.1　液體復蘇

推薦意見2:膿毒性休克患者的液體復蘇應盡早開始(BPS);對膿毒癥所致的低灌注,推薦在擬診為膿毒性休克起3h內(nèi)輸注至少30ml/kg的晶體溶液進行初始復蘇(強推薦,低證據(jù)質(zhì)量);完成初始復蘇后,評估血流動力學狀態(tài)以指導下一步的液體使用(BPS)。

早期開始液體復蘇對于膿毒性休克至關重要。基于Rivers等提出的方案,較早的指南已經(jīng)推薦了標準化的定量復蘇,稱為早期目標導向性治療(EGDT)。2018年“拯救膿毒癥運動”對膿毒癥集束化治療進行更新,提出“1小時集束化治療”策

略,進一步強調(diào)了應立即開始復蘇和治療。目前有干預試驗將起始3h內(nèi)給予晶體溶液30ml/kg作為早期復蘇階段的常規(guī)操作,也有觀察性研究支持此項操作。PROCESS研究和ARISE研究中,患者平均液體輸注量約為30ml/kg,對于需要更多液體量的患者,應根據(jù)血流動力學評估結果以指導進一步補液。在重癥監(jiān)護期間持續(xù)的液體正平衡是有害的,因此,在患者血流動力學指標持續(xù)改善的前提下進行補液應謹慎,推薦進行補液試驗評估液體反應性后再合理給予液體(BPS)。

推薦意見3:建議使用動態(tài)指標預測液體反應性(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

采用被動抬腿試驗、容量負荷試驗、補液后每搏輸出量的變化、收縮壓變化、脈壓變化及機械通氣后胸內(nèi)壓變化等動態(tài)檢測指標預測液體反應性可以提高診斷精度。相關研究的回顧性分析結果顯示,采用脈壓變化預測膿毒癥或膿毒性休克患者的液體反應性具有高敏感度及特異性。

推薦意見4:對于需使用血管活性藥物的膿毒性休克患者,推薦以MAP65mmHg作為初始復蘇目標(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量);對于血乳酸水平升高的患者,建議以乳酸指導復蘇,將乳酸恢復至正常水平(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

MAP是組織灌注的驅(qū)動力,在一定范圍內(nèi)反映組織灌注狀態(tài),臨床研究比較65~85mmHg范圍內(nèi)MAP目標值與患者相關臨床指標的改善情況發(fā)現(xiàn),與65mmHg相比,更高的MAP目標值對患者28d及90d病死率、尿量、腎功能、動脈乳酸水平等均無顯著改善,且可能增加患者心律失常風險,另有研究表明,在年齡大于75歲的患者中,高MAP目標值與病死率的增加相關。因此強烈推薦MAP初始目標為65mmHg,但對于特殊患者,MAP目標值應根據(jù)患者的個體化情況而定,例如有高血壓基礎的膿毒性休克患者可能需要維持較高的MAP。

血乳酸水平與患者預后密切相關,膿毒性休克患者早期動脈血乳酸(LAC)水平高提示預后不良,24hLAC水平和乳酸清除率(LCR)可有效評估臨床治療效果和預后。對647例膿毒性休克患者以乳酸指導復蘇的臨床效果進行評估,與無乳酸監(jiān)測復蘇組相比,乳酸指導復蘇組患者病死率顯著下降。對上述試驗進行了Meta分析結果顯示,與常規(guī)護理及采用ScvO2 監(jiān)測相比,采用早期乳酸清除策略可降低病死率。

在一項評價參附注射液治療膿毒性休克的RCT 研究中,LAC>4.5mmol/L 的患者接受參附注射液治療后,其7d生存率較對照組顯著提高。一項納入12個RCTs共計904例患者的Meta分析顯示參附注射液可顯著降低患者LAC 水平。我國一

項RCT研究顯示監(jiān)測血乳酸濃度能夠提高復蘇效果,降低膿毒性休克患者的病死率。以6h內(nèi)血乳酸<2mmol>

推薦意見5:初始液體復蘇及隨后的容量替代治療中,推薦使用晶體液(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

與晶體液相比,應用膠體液無任何顯著獲益,且可能導致腎損傷以及凝血機制異常等不良事件,同時膠體液價格較高,因此強力推薦膿毒癥和膿毒性休克患者的液體復蘇使用晶體液。有研究表明平衡晶體液和生理鹽水進行復蘇,晶體液能降低

30d主要腎臟不良事件發(fā)生率;高肌酐和高氯人群使用平衡晶體液避免主要腎臟不良事件獲益最大。有研究表明與限氯策略相比,含氯策略治療的患者急性腎損傷和腎臟替代治療(RRT)的風險增高,故無論使用哪種液體溶液,均建議監(jiān)測血清

氯化物水平以避免高氯血癥。

推薦意見6:不推薦使用羥乙基淀粉進行容量替代治療(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

目前已有多項研究對羥乙基淀粉(HES)在膿毒癥患者中的安全性問題進行了報道。一項比較HES與白蛋白或晶體液的Meta分析結果顯示,HES可導致更高的死亡及需進行連續(xù)性RRT(CRRT)的風險。一項RCT研究顯示對于嚴重膿毒癥液體復蘇的患者,使用HES的90d死亡及RRT風險與醋酸林格氏液比較,均顯著增加。

Li等的Meta分析結果也顯示HES可顯著降低兒童膿毒癥患者血小板計數(shù)、延長ICU 住院時間并對腎功能造成損害。

推薦意見7:在早期復蘇及隨后的容量替代治療階段,當需要大量的晶體溶液時,建議可以加用白蛋白(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

SAFE研究表明,嚴重膿毒癥與膿毒性休克患者使用白蛋白進行液體復蘇的安全性和有效性與生理鹽水相當(合并腦外傷患者除外)。一項匯總了17項白蛋白與其他液體治療膿毒癥或膿毒性休克患者隨機試驗數(shù)據(jù)的Meta分析顯示,白蛋白在降低患者病死率方面更佳。一項納入1818例嚴重膿毒癥患者的多中心隨機對照研究LBIOS結果顯示,白蛋白聯(lián)合晶體液復蘇與僅用晶體液復蘇組相比,患者的28d病死率差異無統(tǒng)計學意義,但7d內(nèi)的液體正平衡量及平均心率顯著低于僅用晶體液組,MAP高于僅用晶體液組。

國內(nèi)外多項關于比較白蛋白與其他液體復蘇治療療效的Meta分析結果顯示,白蛋白治療可顯著降低膿毒癥及膿毒性休克患者(包括成人和兒童)28d和90d病死率。

推薦意見8:推薦只有在患者血紅蛋白降至<7.0g>

TRISS試驗對比了ICU 膿毒性休克患者的輸血閾值7g/dl與9g/dl,研究發(fā)現(xiàn)7g/dl組患者輸血量更少,90d病死率、缺血事件發(fā)生率及生命支持需求方面與9g/dl組差異無統(tǒng)計學意義;ProCESS研究涉及的輸血閾值分別為10g/dl與7.5g/dl,結果表明兩組患者60d院內(nèi)病死率及90d病死率差異無統(tǒng)計學意義。

推薦意見9:對無出血或無計劃進行有創(chuàng)操作的膿毒癥患者,不建議預防性輸注新鮮冰凍血漿(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量)。

目前尚無評估輸注新鮮冰凍血漿對膿毒癥患者預后的RCT 研究。僅當證實有凝血因子缺乏、活動性出血或在外科手術或侵入性操作之前建議輸注新鮮冰凍血漿。

推薦意見10:對于血小板計數(shù)<10000><20000>

血小板異常常見于膿毒癥患者,且與不良治療結局相關。膿毒癥患者經(jīng)常出現(xiàn)可增加出血風險的危險因素,需要更高的血小板數(shù),但目前尚無關于膿毒癥患者預防性輸注血小板的RCT 研究。目前預防性血小板輸注的推薦是基于白血病和干細胞移植治療誘發(fā)的血小板減少癥患者預防性血小板輸注的相關臨床試驗。

7.2　抗感染治療

推薦意見11:推薦抗菌藥物在入院后或判斷膿毒癥以后盡快使用,最佳在1h 內(nèi),延遲不超過3h(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

抗菌藥物的盡早使用對膿毒癥或膿毒性休克患者的預后至關重要。在出現(xiàn)膿毒癥或膿毒性休克的情況下,延遲應用抗菌藥物將增加病死率,且抗菌藥物的延遲應用對住院時間、感染相關的器官損傷等次要終點產(chǎn)生不良影響。Meta分析研究均支持膿毒癥和膿毒性休克患者盡早應用抗菌藥物。

推薦意見12:對于膿毒癥或膿毒性休克患者,推薦經(jīng)驗性使用可能覆蓋所有病原體的抗菌藥物(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

對于膿毒性休克早期處理,推薦經(jīng)驗性聯(lián)合使用抗菌藥物,對于膿毒癥而沒有休克的患者或中性粒細胞減少的患者,不推薦常規(guī)聯(lián)合使用抗菌藥物(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量;強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

多項研究表明,未能進行適當?shù)慕?jīng)驗性抗菌藥物治療可顯著增加膿毒癥和膿毒性休克患者的發(fā)病率和病死率。因此,初始經(jīng)驗性抗感染治療方案應采用覆蓋所有可能致病菌的單藥或聯(lián)合治療。多數(shù)情況下,可使用一種碳青霉烯類或廣譜青

霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合,也可使用三代或更高級別的頭孢菌素,特別是選擇多藥治療方案時。多項研究結果顯示,聯(lián)合治療可提高重癥膿毒癥患者的生存率,尤其是膿毒性休克患者的生存率。

對于無休克的膿毒癥患者,有研究表明聯(lián)合治療并不能顯著改善患者預后,且存在增加患者病死率的風險。對于中性粒細胞減少的膿毒癥患者,研究一致表明,抗菌藥物的聯(lián)合應用對無休克的低風險患者無明顯臨床獲益;對于血流動力學不穩(wěn)定或出現(xiàn)器官衰竭的高風險患者,目前尚無足夠證據(jù)支持聯(lián)合治療的臨床獲益。

已發(fā)表的Meta分析結果顯示,在抗感染治療的基礎上聯(lián)合使用血必凈注射液,可降低白細胞計數(shù)和過高的體溫,控制炎癥反應和多器官功能障礙綜合征的發(fā)展,改善APACHEⅡ評分,降低膿毒癥患者28d病死率。

推薦意見13:在病原學診斷及藥敏結果明確或臨床癥狀充分改善后推薦進行降階梯治療(BPS)。

對絕大多數(shù)嚴重感染來說,在確定致病菌的情況下,應降階梯至最窄譜抗菌藥物治療以縮小覆蓋范圍。Guo等進行的一項納入9項研究的Meta分析結果顯示,抗菌藥物的降階梯治療與持續(xù)應用廣譜抗菌藥物對患者的病死率差異無統(tǒng)計學意義。幾項觀察性研究結果顯示,抗菌藥物的降階梯治療能降低病死率,鑒于不必要的持續(xù)性抗菌藥物的使用給社會和個人帶來的不良后果,推薦抗菌藥物降階梯治療。當發(fā)現(xiàn)感染不存在時,應立即停止抗菌藥物的使用,以避免產(chǎn)生耐藥及不良反應。

推薦意見14:在膿毒癥或者膿毒性休克患者中,抗菌藥物的劑量優(yōu)化策略應基于目前公認的藥效學/藥動學原則及藥物的特性(BPS)。

膿毒癥及膿毒性休克患者抗菌藥物的劑量優(yōu)化需考慮以下幾點:肝腎功能不全的風險、未被發(fā)現(xiàn)的免疫功能障礙及對耐藥菌的易感體質(zhì)。液體復蘇導致的細胞外容量的增加使大多數(shù)抗菌藥物的分布容積變大,導致多數(shù)患者體內(nèi)抗菌藥物水平未達到預期,因此,這些患者的初始抗菌藥物治療均應使用最高負荷劑量。此外,膿毒癥和膿毒性休克患者出現(xiàn)的多種生理紊亂可極大地改變抗菌藥物的藥動學穩(wěn)定性,如血流動力學的改變、腎臟清除率的改變等。因此,當膿毒癥和膿毒性休克患者應用抗菌藥物的多藥聯(lián)合治療時,應對其進行治療藥物監(jiān)測。

推薦意見15:建議膿毒癥及膿毒性休克患者的抗菌藥物療程為7~10d(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量);對于膿毒性休克,如果初始應用聯(lián)合治療后臨床癥狀改善或感染緩解,推薦降階梯,停止聯(lián)合治療(BPS)。

不必要地延長抗菌藥物的使用對社會和患者自身都是不利的。對于大多數(shù)嚴重感染的患者而言,治療持續(xù)7~10d是足夠的。但由于膿毒癥患者宿主因素的復雜性及微生物之間復雜的相互作用,抗菌藥物療程應根據(jù)患者病情個體化制定。多項觀察性研究表明,膿毒性休克多藥聯(lián)合治療的早期降階梯與更好的臨床預后相關。此外,早期降階梯可減少細菌耐藥的發(fā)生。另有研究表明,每日評估抗菌藥物降階梯的可行性可能降低患者病死率,因此推薦每日對膿毒癥和膿毒性休克患者的抗菌藥物使用進行降階梯評估。下列患者使用長時程(>10d)抗菌藥物治療是合理的,包括臨床改善緩慢、感染源難以控制、金黃色葡萄球菌相關的菌血癥(尤其是MRSA)、某些真菌、病毒感染及免疫缺陷患者。

推薦意見16:建議以測定降鈣素原(PCT)水平為輔助手段指導膿毒癥患者抗菌藥物療程(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

目前世界許多地區(qū)通過測定血清PCT水平輔助診斷急性感染及輔助確定抗菌藥物療程。近期一項大型隨機試驗證明,以血清PCT 水平指導重癥感染患者抗菌藥物使用可顯著縮短治療持續(xù)時間,減小藥物日劑量,降低患者病死率。以PCT作為輔助手段可縮短膿毒癥患者抗菌藥物療程且不增加病死率。因此,PCT 或其他生物標記物的檢測可作為臨床評估的輔助手段,抗菌藥物的起始及減停需結合臨床具體情況判定。

推薦意見17:推薦對可能有特定感染源的膿毒癥患者,應盡快明確其感染源,并盡快采取適當?shù)目刂拼胧?BPS)。

膿毒癥和膿毒性休克的感染源控制原則是感染部位的快速診斷和及時處理。對易于清除的感染灶,包括腹腔內(nèi)膿腫、胃腸道穿孔、膽管炎、膽囊炎、腎盂腎炎伴梗阻或膿腫、腸缺血、壞死性軟組織感染和其他深部間隙感染(如膿胸或嚴重的關節(jié)內(nèi)感染),應在初始復蘇后盡快控制感染灶,一般診斷后不超過6~12h。當血管內(nèi)植入裝置為疑似感染源時,拔除導管可能是有益的。

7.3　血管活性藥物

推薦意見18:推薦去甲腎上腺素作為首選血管加壓藥(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量);對于快速性心律失常風險低或心動過緩的患者,可將多巴胺作為替代藥物(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

去甲腎上腺素通過其縮血管作用而升高MAP,對心率和每搏輸出量的影響小,可有效改善膿毒性休克患者的低血壓狀態(tài)。多巴胺主要通過增加心率和每搏輸出量升高MAP,可能對心臟收縮功能受損的患者療效更好,但可能引發(fā)心動過速,增加患者心律失常的風險。

一項納入11項隨機試驗的比較去甲腎上腺素與多巴胺的系統(tǒng)評價和Meta分析(1710例)不支持常規(guī)使用多巴胺治療膿毒性休克,研究顯示,與多巴胺相比,去甲腎上腺素可降低患者病死率并可顯著降低心律失常的風險。我國一項去甲腎上腺素與多巴胺治療膿毒性休克的Meta分析顯示與多巴胺相比,去甲腎上腺素可以改善膿毒性休克患者的血流動力學,降低患者的病死率。

推薦意見19:建議在去甲腎上腺素基礎上加用血管加壓素(最大劑量0.03U/min)以達到目標MAP或降低去甲腎上腺素的用量(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。對于膿毒性休克患者,推薦在血管活性藥物使用的基礎上加用參附注射液以增加提升血

壓的效果、穩(wěn)定血壓和減少血管活性藥物用量(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

膿毒性休克患者體內(nèi)血管加壓素水平低于休克狀態(tài)的預期水平。小劑量血管加壓素(0.03U/min)用于其他升壓藥治療無效的膿毒性休克患者,可提高MAP 或減少去甲腎上腺素的用量。VASTT研究結果顯示,單用去甲腎上腺素組與聯(lián)用血管加壓素(0.03 U/min)組患者28d、90d病死率及嚴重不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義,亞組分析顯示,病情較輕(隨機時接受<15μg>

關于血管加壓素與去甲腎上腺素的比較,對9項臨床研究(共1324 例膿毒性休克患者)進行Meta分析顯示,使用血管加壓素(或特利加壓素)與使用去甲腎上腺素患者病死率差異無統(tǒng)計學意義?；谘芗訅核貙Σ∷缆视绊懙牟淮_定性,不推薦使用血管加壓素作為一線血管加壓藥用于改善MAP。

我國相關RCT及Meta分析研究顯示,在常規(guī)治療和使用血管活性藥物的基礎上,聯(lián)合應用參附注射液,可升高膿毒性休克患者的MAP,降低病死率。在改善臨床癥狀、加強臟器功能保護上具有積極作用,并且可以減少血管活性藥物的劑量從而減輕相關不良反應。

推薦意見20:不推薦使用低劑量多巴胺用于腎臟保護(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

RCT和相關Meta分析顯示,與安慰劑相比,低劑量多巴胺(LDD)對患者RRT需求、尿量、生存期、住院時間、心律失常發(fā)生率等療效指標均無顯著改善。我國相關研究表明,LDD 不能降低膿毒癥急性腎衰竭患者RRT需求及病死率。

推薦意見21:經(jīng)過充分的液體復蘇以及使用血管活性藥物后,如果仍持續(xù)低灌注,建議使用多巴酚丁胺(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

多巴酚丁胺作為一線正性肌力藥,為EGDT臨床試驗標準治療的一部分,在其使用中未發(fā)現(xiàn)對病死率的不良影響。兩項ICU 膿毒癥患者的大型前瞻性臨床試驗顯示,使用多巴酚丁胺將患者心輸出量提高至高于正常水平不會改善臨床結局。然而,一些患者可能通過正性肌力藥物改善組織灌注,增加氧氣輸送。我國一項評價多巴酚丁胺聯(lián)用去甲腎上腺素治療膿毒性休克伴頑固性低血壓的研究表明,多巴酚丁胺可有效升高血壓,改善循環(huán)與灌注,提高救治成功率。

推薦意見22:建議所有需要血管活性藥物的患者置入動脈導管進行連續(xù)性血壓測定(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量)。

在休克狀態(tài),使用動脈導管監(jiān)測血壓比袖帶血壓計測量更準確,可進行連續(xù)監(jiān)測且允許每搏分析,有助于醫(yī)務人員更準確評估患者的休克狀態(tài),采取治療措施。

7.4　糖皮質(zhì)激素

推薦意見23:對于膿毒性休克患者,在經(jīng)過充分的液體復蘇及血管活性藥物治療后如果血流動力學仍不穩(wěn)定,建議靜脈使用氫化可的松,劑量為每天200mg(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

膿毒性休克患者對液體和血管活性藥物治療的反應性是選擇氫化可的松治療的重要因素。法國一項多中心RCT 研究結果顯示,對于血管活性藥無反應(液體復蘇和血管活性藥治療超過1h,收縮壓<>

功能不全患者[定義為最大促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)皮質(zhì)醇增加≤9μg/dl]使用氫化可的松可明顯逆轉(zhuǎn)休克,降低病死率。兩項小規(guī)模RCTs也顯示類固醇治療對逆轉(zhuǎn)休克的作用顯著。

對于無持續(xù)休克、死亡風險較低的嚴重膿毒癥患者,一項大型歐洲多中心試驗(CORTICUS)結果表明,不考慮血壓對血管活性藥物是否敏感的情況下,糖皮質(zhì)激素未降低患者病死率。另有研究報道,低劑量氫化可的松可逆轉(zhuǎn)休克,減輕嚴重

膿毒癥患者的炎癥反應,改善臨床狀態(tài),但對28d病死率無明顯改變。

7.5　抗凝治療

推薦意見24:不推薦使用抗凝血酶治療膿毒癥和膿毒性休克(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

目前多項關于抗凝血酶治療膿毒癥和膿毒性休克的研究結果均顯示,抗凝血酶未能顯著降低患者病死率,且與患者出血風險的增加有關,因此不推薦使用該藥物。

近期關于肝素用于膿毒癥及膿毒性休克的研究取得了較好進展,兩項系統(tǒng)評價顯示,肝素對無大出血風險的膿毒癥患者的生存率具有潛在的收益。Yang等開展了一項納入224例患者的RCT,結果表明,早期給予肝素治療可顯著抑制血小板減少進而改善患者組織灌注,降低活動性出血的風險。

國內(nèi)RCT研究顯示,血必凈注射液治療可改善膿毒癥患者的凝血指標,改善血流動力學障礙,降低膿毒癥患者DIC發(fā)生率和膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)患者的28d病死率。在膿毒癥合并凝血功能障礙或發(fā)生DIC 時,可使用血必凈注射液治療。

7.6　腎臟替代治療

推薦意見25:對于膿毒癥合并急性腎損傷(AKI)的患者,如需行RRT,CRRT和間歇性RRT均可(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。對于血流動力學不穩(wěn)定的膿毒癥患者,建議使用CRRT(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量)。

盡管許多非隨機對照研究報道了使用CRRT對提高生存率具有非常顯著的趨勢,目前兩項Meta分析報道了接受CRRT和間歇性RRT的患者住院病死率差異無統(tǒng)計學意義,即使進行僅包括RCT研究的亞組分析,仍未發(fā)現(xiàn)兩組間患者病死率的差異;另有一項納入360例患者的大規(guī)模RCT 研究結果顯示,CRRT 組和間歇RRT組患者生存率差異無統(tǒng)計學意義。

對于血流動力學不穩(wěn)定的膿毒癥患者,目前尚無RCT評估CRRT和間歇性RRT的血流動力學耐受性。其余證據(jù)中,兩項前瞻性試驗報道CRRT有較好的血流動力學耐受性,但對患者局部灌注及生存率無改善。

CRRT流量:在目前的文獻綜述中,有兩個研究報道了CRRT的流量對急性腎功能衰竭患者臨床結局的影響。結果并未顯示與較高流量RRT相關病死率的任何差異。比較RRT 流量的兩項大規(guī)模、多中心隨機試驗也未能顯示出患者接受高流量RRT 的相關獲益。對所有相關RCTs(1505例)結果進行Meta分析表明,RRT流

量和病死率之間沒有任何顯著的相關性,然而,點估計值支持CRRT流量>30ml/(kg·h),由于偏倚、一致性差等風險,估計的置信度較低,應進行進

一步研究。

CRRT 時機:2016 年發(fā)布的兩項相關RCTs結果表明,早期啟動RRT對病死率、透析的需求及中樞感染方面的獲益及風險不確定。由于兩項試驗的入選標準和啟動RRT 的時機不同,且基于方法的間接性(許多非膿毒癥患者),試驗結果的

準確性較低。

推薦意見26:對于膿毒癥合并AKI的患者,如果僅有肌酐升高或少尿而無其他透析指征時,不建議進行RRT(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

近期一項相關RCT結果表明,早期開始RRT對于合并AKI的重癥患者的病死率無顯著影響,但可增加患者透析次數(shù)及血液感染的發(fā)生,風險和成本超過收益。因此,在沒有其他明確的透析指征的情況下,不推薦在僅肌酐增加或少尿的膿毒癥合并AKI患者中進行RRT。

7.7　機械通氣

推薦意見27:對膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的患者進行機械通氣時推薦設定潮氣量為6ml/kg(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。推薦設定平臺壓上限為30cmH2O(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。對膿毒癥導致的中到重度ARDS(PaO2/FiO2≤ 200mmHg)患者,建議使用較高的PEEP (弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

目前ARDS患者使用低潮氣量肺保護策略是被廣泛接受的。幾項Meta分析表明,ARDS的壓力和體積限制策略可降低患者的病死率。一項大規(guī)模的RCT 結果顯示,相對于潮氣量12ml/kg,6ml/kg潮氣量可使ARDS 患者病死率降低9%。每個ARDS患者的精確潮氣量需要根據(jù)諸如平臺壓力、選擇呼氣末正壓通氣(PEEP)、胸腹順應性和患者呼吸力等因素調(diào)整,患有嚴重代謝性酸中毒、高分鐘機械通氣量或身材矮小的患者可能需要額外調(diào)整潮氣量。

一些臨床醫(yī)生認為,潮氣量>6ml/kg預測體重機械通氣可能是安全的,只要平臺壓力維持在≤30cmH2O 即可。一項回顧性研究表明,由于較低的平臺壓力與住院病死率降低相關,即使平臺壓力≤30cmH2O 也應降低潮氣量。

在ARDS患者機械通氣中提高PEEP可能會防止肺泡萎陷,增加氣體交換面積。一項Meta分析顯示,中度或重度ARDS(PaO2/FiO2≤200mm-Hg)患者使用較高的PEEP可降低病死率。

推薦意見28:推薦對成人膿毒癥導致PaO2/FiO2<>

近期有兩項針對HFOV 在中-重度ARDS中作用的大規(guī)模RCTs發(fā)表,其中一項研究因HFOV 組患者的病死率較高而提前終止。包括近期研究在內(nèi)的5項RCTs的合并分析顯示,HFOV對患者病死率及機械通氣持續(xù)時間無影響,但HFOV 組患者氣壓傷發(fā)生率增加。

俯臥位通氣可降低胸膜腔壓力梯度,提高胸壁順應性,促進分泌物的清除,從而改善ARDS患者的通氣。對于PaO2/FiO2<>

包括該研究在內(nèi)的Meta分析顯示,俯臥位治療可降低患者病死率,改善氧合作用。大多數(shù)患者采用俯臥位可改善氧合并可能改善肺順應性。

推薦意見29:建議使用神經(jīng)肌肉阻滯劑(NMBAs)的時間≤48h(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

NMBA 在ICU 中最普遍的適應證是促進機械通氣。研究表明,與安慰劑相比,PaO2/FiO2<150mmhg的早期ards患者連續(xù)輸注順式阿曲庫銨與生存率的改善和器官功能正常時間的延長相關,且未增加icu>

并分析三項關于NMBAs在ARDS中的作用的試驗,結果顯示,短療程(≤ 48h)連續(xù)輸注NMBAs治療患者的死亡風險及氣壓傷風險均降低。

一項關于嚴重膿毒癥患者的RCT 顯示,在深度神經(jīng)肌肉阻滯期間,氧氣輸送、氧氣消耗及胃黏膜pH值無顯著改善。

推薦意見30:對于膿毒癥導致的ARDS,如無組織低灌注證據(jù),推薦使用限制性液體治療策略(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

ARDS患者肺水腫的發(fā)病機制包括毛細血管通透性的增加、靜水壓力的增加及膠體滲透壓的降低。研究表明,對ARDS的限制性液體治療策略可減少患者的機械通氣時間及ICU 住院時間,且對腎衰竭發(fā)生率及病死率無顯著影響。限制性液體策略對降低膿毒癥患者ARDS的發(fā)生率有益處,在發(fā)生膿毒性休克的12h以內(nèi),血管外肺水指數(shù)的下降意味著生存率的提高。小樣本研究顯示,對重癥患者采用限制性液體策略與采用液體正平衡策略相比,病死率更低,機械通氣時間更短,住院時間更短。對1000例急性肺損傷的患者進行研究發(fā)現(xiàn),與開放液體治療組相比較,限制性液體治療組患者60d病死率未見明顯改善,而氧合改善,肺損傷評分降低,機械通氣時間縮短。

推薦意見31:對于膿毒癥導致的ARDS,如果無支氣管痙攣,不推薦使用β-2受體激動劑(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

幾項RCTs研究評估了β-2 受體激動劑在ARDS患者中的使用,其中兩項試驗由于無效或損傷而較早終止。合并分析表明,β-2受體激動劑可以減少ARDS患者的住院時間,顯著減少機械通氣天數(shù),但也導致心律失常和心動過速的患者數(shù)增加。

推薦意見32:對于膿毒癥導致的ARDS,不推薦常規(guī)使用肺動脈置管(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

目前缺乏可證明使用肺動脈導管治療改善患者預后的證據(jù)。兩項多中心隨機試驗的合并分析未能顯示使用肺動脈導管對病死率或ICU 住院時間的任何受益。

推薦意見33:對于膿毒癥導致的呼吸衰竭患者,在可以耐受脫機時,推薦使用脫機方案(強推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。膿毒癥患者計劃脫機前,推薦進行自主呼吸試驗(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

2016ATS/ACCP臨床實踐指南:機械通氣脫機推薦對機械通氣超過24h的成人患者使用低水平壓力支持進行初始自主呼吸試驗。每日自主呼吸試驗可減少患者機械通氣時間和脫機持續(xù)時間。呼吸試驗應與自主喚醒試驗同時進行。自主呼吸試驗的成功可預示早期脫機的成功。

脫機方案包括自主呼吸試驗、逐步減少壓力支持和計算機輔助脫機。合并分析表明,與常規(guī)治療相比,采用方案化脫機治療的患者脫機持續(xù)時間及ICU 住院時間縮短,而ICU 病死率或重新機械通氣比率之間差異無統(tǒng)計學意義。

7.8　鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛

推薦意見34:對于需要機械通氣的膿毒癥患者,推薦應用最小劑量的連續(xù)性或者間斷性鎮(zhèn)靜,以達到特定的鎮(zhèn)靜目標(BPS)。

有研究表明,限制機械通氣的重癥患者鎮(zhèn)靜劑的應用可縮短患者機械通氣時間ICU 住院時間及總住院時間,并可促進患者的早期活動,由此可推斷膿毒癥患者也會從最小化鎮(zhèn)靜中獲益。限制鎮(zhèn)靜劑的使用包括如下幾種方法:包含鎮(zhèn)靜評估的護理方案、使用間歇鎮(zhèn)靜而不是持續(xù)鎮(zhèn)靜、使用阿片類藥物而避免鎮(zhèn)靜劑的使用及使用短效藥物如丙泊酚、右美托咪定等,均證明可使需要機械通氣的患者獲益。

7.9　血糖管理

推薦意見35:對于ICU 膿毒癥患者,推薦采用程序化血糖管理方案,推薦每1~2h監(jiān)測一次血糖,連續(xù)兩次測定血糖>10mmol/L時啟用胰島素治療,目標血糖為≤10mmol/L(強推薦,高證據(jù)質(zhì)量),血糖水平及胰島素用量穩(wěn)定后每4h監(jiān)測一

次(BPS)。建議對有動脈置管的患者采集動脈血測定血糖(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

多項RCTs結果表明,與傳統(tǒng)血糖控制(10.0~11.1 mmol/L)相比,胰島素強化治療(3.9~6.1mmol/L)未顯著降低ICU 患者病死率,并可顯著增加嚴重低血糖風險。一項針對膿毒癥患者的Meta分析結果顯示,胰島素強化治療對患者28d及90d病死率無顯著改善,但增加患者低血糖風險。多個醫(yī)療機構(如美國臨床內(nèi)分泌學家協(xié)會、美國糖尿病協(xié)會、美國心臟協(xié)會、美國醫(yī)師學會和重癥監(jiān)護醫(yī)學學會)所公布的住院患者血糖控制的共識將葡萄糖水平定在7.8~10.0mmol/L,因為沒有證據(jù)表明7.8~10.0mmol/L的指標與6.1~7.8mmol/L的指標不同。在沒有顯著低血糖

的情況下可實施更嚴格的范圍,如6.1~7.8mmol/L〔234-236〕。應避免與高病死率相關的高血糖(>10 mmol/L)、低血糖和血糖水平波動較大。

研究表明,多數(shù)患者1~2h的監(jiān)測間隔能滿足血糖的及時調(diào)整,又能避免低血糖的發(fā)生,血糖較穩(wěn)定后可延長監(jiān)測時間。由于膿毒癥患者糖代謝狀態(tài)并非相同,具體監(jiān)測間隔也應根據(jù)具體病情判定,對于血流動力學不穩(wěn)定和應用兒茶酚胺的患者需注意低血糖的發(fā)生。

床旁末梢血糖測定的準確性易受多種因素的影響,如設備類型、患者紅細胞壓積、氧分壓及藥物影響等。一項系統(tǒng)綜述結果表明使用動脈血測定血糖的準確度顯著高于末梢毛細血管血。美國食品藥品管理局(FDA)及聯(lián)邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心(CMS)也呼吁停止重癥患者的末梢毛細管血糖測定。

7.10　應激性潰瘍

推薦意見36:對于膿毒癥及膿毒性休克患者,如果存在消化道出血危險因素,推薦進行應激性潰瘍的預防(強推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

消化道應激性潰瘍與重癥患者的病死率相關。一項Meta分析顯示,預防應激性潰瘍可降低重癥患者的消化道出血風險。針對膿毒癥患者的研究表明,應激性潰瘍的預防不會增加患者艱難梭菌的感染風險。膿毒癥患者常出現(xiàn)消化道出血的危險因素,如凝血障礙、機械通氣超過48h等,因此在有危險因素的患者中預防應激性潰瘍的獲益大于其風險。