作者 釬  編輯 桉葉糖

    在心血管系統(tǒng)開始運轉(zhuǎn)之前，胚胎主要通過彌散的方式獲取營養(yǎng)和氧氣，然而，隨著胚胎體積越來越大，簡單的彌散很快就不能滿足胚胎的需要，況且其他系統(tǒng)的發(fā)育都有賴于一個完善的心血管系統(tǒng)，所以，胚胎的心臟最先開始了跳動。下圖是大約第18天的胚胎，心臟發(fā)育的故事就從這里開始：

圖1 大約第18天的胚胎，上方是頭端，下方是尾端，心臟發(fā)育起于心原基

    在這個長約1.5mm的胚胎頭端，來自側(cè)中胚層的一部分干細(xì)胞開始向原始心管的方向分化，最終形成一對心內(nèi)膜管（endocardial tube）。隨后，就像拉上拉鏈一樣，這對心內(nèi)膜管從頭端開始融合，最終形成一根心管（heart tube），也就是最原始的心臟。

圖2 心管的形成，一對心內(nèi)膜管從頭端開始融合成一個心管

    在胚胎發(fā)育的第22~23天，心臟迎來了它的第一次跳動。到第四周，打開多普勒超聲儀，就可以看到有力的心跳和流動的血液了。

    心臟已有雛形，這雛形又是怎樣演變成最終成熟的心臟的呢？

原始心臟位置和外形的變化

    隨著胚胎的翻折，原始心臟的位置從胚胎的頭端向腹側(cè)和尾端翻折，最終位于前腸的腹側(cè)和口咽膜的尾端，經(jīng)過這一次位置變化，心臟才來到了胸部。

圖3 心臟位置的變化，從頭端來到前腸腹側(cè)和口咽膜尾側(cè).

    與此同時，除了進(jìn)一步的生長，原始心臟的外形開始由原先的管狀，經(jīng)過膨出、縮窄、扭曲，形成心球（bulbus cordis）（包括動脈干）、原始心室（primitive ventricle）、原始心房（primitive atrium）和靜脈竇（sinus venosus）四部分結(jié)構(gòu)。

圖4 心臟外形的變化，腹側(cè)觀.

圖5 再來一張側(cè)臉.

圖6 原始心臟的結(jié)構(gòu).

    與此同時，心管的內(nèi)皮層變?yōu)樾膬?nèi)膜，心管的原始心肌變?yōu)樾募樱瑏碓从陟o脈竇處的間皮細(xì)胞逐漸覆蓋全心，成為心包臟層。而心內(nèi)膜管中層的膠狀的細(xì)胞外基質(zhì)（cardiac jelly），后來則變成心內(nèi)膜墊，在心臟的分隔中發(fā)揮重要的作用。

    心臟的發(fā)育可以說是戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢，如履薄冰，任何一小步出了問題都可能會導(dǎo)致先天性心臟病，這一步外形的變化也不例外。正常人的心臟心尖朝向左下外、2/3位于左側(cè)，要是原始心臟糊涂地轉(zhuǎn)反了方向，則可能發(fā)育形成右位心（dextrocardia），比如在Kartagener綜合征中因為dynein蛋白異常導(dǎo)致的右位心等。許多時候，右位心并沒有任何癥狀，往往在體檢和拍攝胸片的時候才被發(fā)現(xiàn)。

    除了變形的過程可以出錯，原始心臟還有可能稀里糊涂地跑錯位置，比如，游離在胸腔外面，形成異位心（ectopia cordis），下圖就是一個罕見的異位心胎兒的MRI圖像，以前，這些嬰兒在出生以后不久就會因為感染、心衰等原因死亡，好在近年來醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，很多異位心的孩子在手術(shù)后可以長大成年。

圖7 圖中胎兒的心臟（*）位于胸腔（t）之外，肝臟（←）也有異常，部分位于腹腔之外.

原始心臟的血流

    原始心臟并無分隔，從心房到心室流出道，心肌層是連續(xù)的，心臟的收縮此時更像蠕動而非搏動，蠕動波從靜脈竇開始，直至動脈干，但是最開始，由于心肌收縮不協(xié)調(diào)，心臟內(nèi)血液的流動還沒有恒定的方向，血液在心臟中如潮起潮落，往復(fù)流動。

     直到到第4周末，血流才變?yōu)閱蜗?。此時，來自總主靜脈（common cardinal veins）、臍靜脈（umbilical veins）和卵黃靜脈（vitelline veins）的血液進(jìn)入靜脈竇，經(jīng)過竇房瓣（sinuatrial valve）進(jìn)入原始心房，隨后經(jīng)房室管（atrioventricular canal，AV canal）進(jìn)入原始心室。原始心室收縮將血液通過心球、動脈干泵入主動脈囊（aortic sac），隨后分支到各咽弓動脈。

圖8 原始心臟血流.

原始心臟的分隔

    原始心臟的分隔始于胚胎發(fā)育第四周的第3、4天，至第八周結(jié)束。

房室管的分隔

    在第四周末，由特化的細(xì)胞外基質(zhì)（cardiac jelly）和神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育而來的心內(nèi)膜墊（endocardial cushions）形成了房室管的腹、背側(cè)壁。到第五周，間充質(zhì)細(xì)胞長入腹側(cè)和背側(cè)心內(nèi)膜墊，使得心內(nèi)膜墊隆起、靠近，最后融合，將原本單通道的房室管分隔為左右兩條管道，分別連接左心房和左心室、右心房和右心室，隨后，房室管心肌細(xì)胞釋放誘導(dǎo)信號分子，使得部分心內(nèi)膜墊內(nèi)皮化，形成房室瓣，將心房和心室最終分隔開來。

圖9 房室管的分隔.

原始心房的分隔

    原始心房的分隔始于第四周末，原發(fā)隔和繼發(fā)隔相繼形成，最終融合為房間隔，將原始心房分為左右兩房。

    在第四周末，新月形的原發(fā)隔（septum primum）從原始心房的頂部開始生長，將心房分為不完全隔斷的兩部分，留有的孔道稱為原發(fā)孔（foramen primum）。原發(fā)孔（以及下面提到的卵圓孔）使得胎兒循環(huán)中，氧合較好的血液從右心直接進(jìn)入左心，不經(jīng)過肺循環(huán)直接送往重要臟器——腦，以保證胎兒腦的發(fā)育。

圖10 原發(fā)隔和原發(fā)孔的形成（紅色箭頭代表富氧血液的流動方向，下同）.

    原發(fā)隔不斷生長，最終和房室間隔處的心內(nèi)膜墊相融合，原發(fā)孔因而消失，不過，在原發(fā)孔消失之前，心臟已經(jīng)留好了退路，原發(fā)隔中央的細(xì)胞凋亡，形成一個新的孔道，稱為繼發(fā)孔（foramen secundum），氧合的血液得以繼續(xù)進(jìn)入左心。（注意繼發(fā)孔也在原發(fā)隔上哦）

圖11 繼發(fā)孔的形成（藍(lán)色箭頭代表乏氧血液的流動方向，下同）.

    到第5周，繼發(fā)隔（septum secundum）從右心房的前上壁，緊貼著原發(fā)隔開始生長，最后將逐漸將繼發(fā)孔完全蓋住，不過，繼發(fā)隔本身也并不形成一個完整的分隔，因此，仍留下了一個孔道，即卵圓孔（foramen ovale）。

圖12 - 15 繼發(fā)隔和卵圓孔的形成.

    第六周以后，原發(fā)隔的上半部分逐漸凋亡消失，留下的下半部分與卵圓孔緊貼著，形成一個單向的“活瓣”，使右心血液仍可以直接進(jìn)入左心。到出生以后，由于右心房壓力下降至低于左心房，這個“活瓣”被緊緊壓閉，最后大約在出生后3月，“活瓣”與繼發(fā)隔融合，留下卵圓窩（fossa ovalis）。

    原始心房的分隔看起來相當(dāng)復(fù)雜，前前后后一共形成了一窩兩隔三孔，在這些過程中，我們的身體也常常給我們開玩笑，留下一點“缺憾”，也就是房間隔缺損（ASD）。先是原發(fā)隔和心內(nèi)膜墊的融合可能出現(xiàn)異常，留下了一個“永久的”原發(fā)孔，也就是原發(fā)孔型房間隔缺損，而且，由于心內(nèi)膜墊也參與房室分隔的形成，這時常常會伴有二尖瓣的異常。

圖16 原發(fā)孔型房間隔缺損，伴有二尖瓣異常

    隨后，在原發(fā)隔形成繼發(fā)孔，繼發(fā)隔逐漸蓋住繼發(fā)孔的過程中，繼發(fā)隔沒有生長“夠”，或者原發(fā)隔吸收過度，導(dǎo)致卵圓孔過大或者繼發(fā)孔過大，使得繼發(fā)孔沒有被繼發(fā)隔完全蓋住，形成一個“永久”的繼發(fā)孔，是為繼發(fā)孔型房間隔缺損，也是最常見的房間隔缺損類型。

圖17 一種繼發(fā)孔型房間隔缺損

    房間隔缺損的臨床表現(xiàn)個體差異很大，從幾無癥狀到肺動脈高壓、充血性心力衰竭，這主要取決于缺損的大小。

原始心室的分隔

    來自左右原始心室的心肌細(xì)胞在心尖部形成一個肌性隆起，這是室間隔的雛形，這個肌性隆起不斷生長，最終形成室間隔肌部。到第六周末，肌性隆起和房室交界處的心內(nèi)膜墊之間，留有一個小孔洞，即室間孔（interventricular foramen），再經(jīng)過一周的時間，室間孔被來自心內(nèi)膜墊的細(xì)胞填補上，成為室間隔膜部。室間隔膜部還與主肺動脈隔（aorticpulmonary septum）相融合，至此，左右心室獨立開來，形成肺動脈干和右心室相連通，主動脈和左心室相連通的結(jié)構(gòu)。

    心室的分隔看起來簡單，但卻是最容易出問題的環(huán)節(jié)：室間隔缺損（VSD）是最常見的先天性心臟病。室間隔缺損最常發(fā)生在膜部，是因室間孔沒有被完全填補上所致。缺損的室間隔膜部還會影響室間隔和主肺動脈隔的融合。室間隔肌部的缺損也不罕見。最罕見的是室間隔完全缺如，形成三腔心，它的預(yù)后一般也最差。

圖18 從左心室看到的室間隔肌部缺損（VSD），透過缺損可以看到三尖瓣的瓣葉（TV），黃色的虛線上方是完好的室間隔膜部（MS）。（MV：二尖瓣；A：主動脈；PT：肺動脈干）

心球和動脈干的分隔

    在胚胎第5周，心球部的間充質(zhì)細(xì)胞形成了心球嵴（bulbar ridges），與之相連的是動脈干形成的動脈干嵴（truncal ridges）。神經(jīng)嵴細(xì)胞穿過原始咽部和咽弓來到這里參與動脈干的分隔，使得心球嵴和動脈干嵴經(jīng)過一次180°旋轉(zhuǎn)，最終形成了螺旋形的主肺動脈隔（aorticpulmonary septum），因此，最后形成的肺動脈干和升主動脈的位置關(guān)系也好似“螺旋”一般。

圖19 主肺動脈隔的形成

    如果主肺動脈隔未能將原始動脈干分隔成主動脈和肺動脈，保留下共同的動脈干，便會形成“永存動脈干”，而且，由于主肺動脈隔不能與室間隔融合形成完整的室間隔，所以永存動脈干往往合并有室間隔缺損。

圖20 永存動脈干合并室間隔缺損（圖中紅色代表富氧血，藍(lán)色代表乏氧血，紫色代表混合血，下同）

    有時，雖是形成了主肺動脈隔，但主肺動脈隔未能完成旋轉(zhuǎn)，使得主動脈和肺動脈的位置顛倒，也就是“大動脈轉(zhuǎn)位”，此時，主動脈從右心室發(fā)出，而肺動脈從左心室發(fā)出，若沒有合并其他缺損，肺循環(huán)和體循環(huán)便形成兩個獨立的循環(huán)，體循環(huán)血液得不到氧合，出生不久后便會死亡。而存活下來的大動脈轉(zhuǎn)位患者，至少要有一處使得兩大循環(huán)相通的缺損，如房間隔缺損、室間隔缺損或動脈導(dǎo)管未閉等。

圖21 大動脈轉(zhuǎn)位的心臟與正常心臟的比較

    還有一種情況是，雖然形成了主肺動脈隔，也完成了旋轉(zhuǎn)，但是主肺動脈隔對原始動脈干起始部的分隔不均勻，造成肺動脈狹窄；同時室間隔和偏離的主肺動脈隔沒有辦法合攏，造成室間隔缺損；此時較粗大的主動脈開口跨于室間隔之上，也就是主動脈騎跨；此外，肺動脈狹窄加重右心負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致右心室肥大，這便形成了“法洛四聯(lián)癥”。

圖22 典型的法洛四聯(lián)癥的心臟畸形

    最后，心球在右心發(fā)育為右心室流出道——動脈圓錐（conus arteriosus），在左心則發(fā)育為左心室流出道——主動脈前庭（aortic vestibule）。動脈干則發(fā)育成為升主動脈和肺動脈干。

半月瓣的形成

    在動脈干分隔形成的同時，在其腹側(cè)和背側(cè)各有一個突起形成，它們與動脈干分隔上的突起一起形成了日后的半月瓣。由于動脈干分隔和半月瓣實際上是同時形成的（而不是分隔為主肺動脈后再各自形成瓣），因此，主動脈瓣和肺動脈瓣的三個瓣在位置上也有相互對應(yīng)的關(guān)系（在圖上很容易看出來）。

圖23/24 半月瓣的形成，注意主動脈瓣和肺動脈瓣各個瓣的位置關(guān)系

圖25 縱切面觀半月瓣形成

    在半月瓣形成的過程中，可能會出現(xiàn)許多異常，比如瓣膜的數(shù)目異常，產(chǎn)生二瓣化或者四瓣化畸形，以及瓣膜部分融合，造成狹窄等等。這些瓣葉的異常除了可能會造成先天的狹窄以外，也使得患者更容易患上感染性心內(nèi)膜炎、瓣葉鈣化等，產(chǎn)生后天的狹窄。

圖26 先天性主動脈瓣二瓣化畸形

靜脈竇的演變

    靜脈竇有兩個角，均開口在原始心房，原本它們大小相近，但是由于血液分流的原因，右角變得比左角大很多，漸漸地，右角就成了日后右心房的一部分（固有心房），接受腔靜脈的血液回流，右角在融入右心房的過程中可能會過度吸收留下缺損，這會導(dǎo)致高位的房間隔缺損。左角則發(fā)育成為冠狀竇（coronary sinus），接受心壁靜脈的回流。

    最終，原始心臟發(fā)育了一顆成熟的心臟：

圖27 成熟心臟的結(jié)構(gòu)和發(fā)育來源，圖中未顯示發(fā)育自原始靜脈竇左角的冠狀竇。

    心臟發(fā)育的歷程看起來復(fù)雜而艱辛（以至于心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的發(fā)育已經(jīng)寫不下了），希望大家愛護(hù)自己“來之不易”的小心臟吧。

參考文獻(xiàn)

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圖片來源

圖1/3/7/8/10/11/12/13/14/15/16/17/19/23/24/25 改自 Keith L. Moore, T.V.N. Persaud, Mark G. Torchia. The Developing Human: Clinically Oriented Embryology, 10e[M]. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2016. 284-306.

圖2/4/5/6 改自 視頻 Heart tube: https:///oNMdqBUsGoY

圖9 來自 網(wǎng)頁 File:AV Canal Division (Superior View).jpg: https://embryology.med./embryology/index.php?title=File:AV_Canal_Division_(Superior_View).jpg

圖18 來自 網(wǎng)頁 IPCCC: 07.11.02: http:///awg/VSD_Page/VSD_07_11_02/VSD_07_11_02.html 原圖提供者: Diane Spicer, BS, The Congenital Heart Institute of Florida (CHIF)

圖20 改自 網(wǎng)頁 Truncus arteriosus: https://www./diseases-conditions/truncus-arteriosus/symptoms-causes/syc-20364247

圖21 改自 網(wǎng)頁 Transposition of the great arteries: https://www./diseases-conditions/transposition-of-the-great-arteries/symptoms-causes/syc-20350589

圖22 改自 網(wǎng)頁 Tetralogy of Fallot: https://www./diseases-conditions/tetralogy-of-fallot/symptoms-causes/syc-20353477

圖26 來自 網(wǎng)頁 Sleuth-It Diagnosis: Bicuspid aortic valve: http:///sleuth-it-discussion-1/

圖27 改自 網(wǎng)頁 Human Heart Anatomy Quiz: https://www./games/timmylemoine1/heart-anatomy-pc