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（上圖為PD1聯(lián)合EGFR-TKI治療的多項試驗） Keynote021：Keytruda聯(lián)合特羅凱一線治療可翻倍PFS！患者可耐受 該I/II期、多中心試驗中，隊列E及F觀察了PD1聯(lián)合EGFR靶向藥（TKI）一線治療EGFR突變的晚期NSCLC患者，兩隊列給藥分別為Keytruda（pembrolizumab，K藥）2mg/kg每3周 厄洛替尼（特羅凱）150mg或吉非替尼（易瑞沙）250mg每日。隊列E及F各納入12及7例患者。兩組的有效率分別為41.7%（特羅凱）及14.3%（易瑞沙）。在K藥 特羅凱組中PDL1水平≥50%的所有患者都達到PR（部分緩解）。 讓人驚訝的是，K藥 特羅凱一線治療的中位PFS居然高達19.5個月！完勝1代EGFR-TKI單藥一線治療的PFS（只有9-12個月），甚至超過了三代EGFR-TKI奧希替尼的18.9個月。不過，K藥 易瑞沙中位PFS只有1.4m，并不理想。兩組的中位OS分別為未達到（特羅凱）及13個月（易瑞沙組）。 上表總結(jié)，無論是ORR、PFS或OS，K藥聯(lián)合特羅凱都比易瑞沙組的療效更好，說明K藥聯(lián)合特羅凱能讓患者獲益更多。
安全性方面，兩組均無發(fā)生5級不良反應(yīng)（AEs）。K藥 特羅凱的耐受性尚可，但K藥 易瑞沙組因嚴重肝毒性而在7個病人入組后停止招募。K藥 特羅凱最常見的AEs為皮疹和腹瀉，≥3級皮疹有2例；另一組最常見AEs為肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT/AST）升高及腹瀉，4例患者因轉(zhuǎn)氨酶升高而永久停止治療。 CheckMate012: O藥聯(lián)合特羅凱二線治療可長期獲益 該I期試驗分析了Opdivo（nivolumab，O藥）聯(lián)合特羅凱治療EGFR突變晚期NSCLC患者的臨床療效。共納入21例患者，其中20例既往用過特羅凱治療（無化療），均因PD而停用，另1例為初治患者。20例經(jīng)治患者的ORR（客觀有效率）為15%，疾病控制率（DCR）為65%。中位PFS為5.1個月，中位OS為18.7個月。 無論患者T790M表達如何，都有觀察到療效。初治的那1例患者為L858R及S768I共突變，PDL1表達為65%，在O藥 特羅凱治療2.2個月后達到PR，隨后在27個月達到CR，至數(shù)據(jù)截取時仍存活，療效令人滿意。所有患者的治療過程及應(yīng)答見下表，截止2017年12月1日，所有存活的8例患者生存期都達到5年以上！聯(lián)合治療的臨床獲益可觀且持久。 安全性方面，所有患者都出現(xiàn)至少一種治療相關(guān)性AEs，但大多為1-2級，無4-5級AEs被報道。最常見的AEs包括皮疹（48%），疲乏（29%），甲溝炎（29%）等等。24%（5例）患者出現(xiàn)3級AEs，包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、體重下降，10%（2例）患者因不良反應(yīng)停止用藥。 其他有效試驗 另一1b期試驗用易瑞沙聯(lián)合或序貫durvalumab10mg/kg治療，10例初治患者的耐受性尚可，3/4級不良反應(yīng)為ALT/AST升高，通過藥物減量及激素可控制?；颊呗?lián)合治療的ORR為778%，序貫治療的ORR為80%。
另一1b期試驗納入28例患者，使用atezolizumab1200mg聯(lián)合厄洛替尼150mg治療，所有不良反應(yīng)均可控，耐受性良好，無ILD被報道。試驗ORR為75%。 小結(jié)： Keynote021表明，PD1聯(lián)合1代EGFR-TKI特羅凱一線治療EGFR突變患者居然可讓PFS延長整整一倍！且患者耐受性尚可。與易瑞沙相比，特羅凱與PD1聯(lián)用臨床獲益更多。另外，Checkmate021中也看到O藥聯(lián)合特羅凱在二線治療同樣也能起到不錯的療效，并且持久獲益。 數(shù)據(jù)證實，PD1聯(lián)合特羅凱可能是個臨床可行的方案，無論一線或二線治療的療效都不差。但基于目前研究樣本較小，仍需進一步研究來證實。并且，也有一些PD1 TKI的臨床結(jié)果并不那么理想，以下小編例舉一二，以供對比。 TATTON研究：患者耐受性欠佳，免疫聯(lián)合TKI可行性待定 TATTON試驗為Ib期，評估durvalumab（PDL1單抗）聯(lián)合奧希替尼（AZD9291）治療EGFR陽性NSCLC的療效。共有23例經(jīng)EGFR-TKI治療及11例初治的患者接受奧希替尼80mg/日聯(lián)合durvalumab 3mg/kg或10mg/kg治療，按經(jīng)治/初治分為A及B組。其中10例經(jīng)治患者接受3mg/kg劑量，其余24例（13例經(jīng)治及11例初治）接受10mg/kg。經(jīng)治患者的ORR為67%（T790M陽性）及21%（T790M陰性），初治患者ORR為70%。 雖然有效率還不錯，但安全性并不那么樂觀。入組患者有34%（13例）出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎（ILD），其中5例為≥3級ILD，大部分ILD患者都用激素控制并停藥。ILD發(fā)生中位時間為治療后69天?？紤]到既往數(shù)據(jù)奧希替尼出現(xiàn)ILD只有2-3%，durva只有不到2%，且高發(fā)ILD的原因不明，TATTON研究的往后招募都被終止。與其同期進行的另一III期奧希替尼 durva試驗也被停止。 總結(jié) 綜上，大部分研究都提示PD1聯(lián)合EGFR-TKI能一定的提高臨床ORR，延長PFS，且獲益持久。但同時不可忽視的也有其成倍放大的不良反應(yīng)，尤其是間質(zhì)性肺炎的發(fā)生?；蛟S，免疫標志物PDL1高表達患者可做聯(lián)藥治療，tmb高表達/抽煙患者（一般抽煙患者tmb表達更高）也可能是聯(lián)合治療的獲益人群。不過話說回來，目前還缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)支撐，因此想嘗試聯(lián)藥治療的患者仍需三思而行、謹慎觀察用藥反應(yīng)，以避免AEs帶來不必要的麻煩。
目前我司也有對接EGFR突變的相關(guān)臨床試驗，報名和入組都免費，見文末。 參考文獻： 1. Hongge Liang et al.Immunotherapy combined with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer treatment.2018 2. Myung-Ju A et al. EGFR TKI combination with immunotherapy in non-small cell lung cancer. 2017 3. Yang JC-H, et al., Brief Report: Pembrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With Sensitizing EGFR Mutation, Journal of Thoracic Oncology (2019) |
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