受阿爾茨海默病影響的大腦中，充滿了由 β 淀粉樣蛋白異常聚集形成的斑塊。三十多年前，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)這種 β 淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白（APP）產(chǎn)生，但一直以來人們并不清楚 APP 蛋白究竟有哪些神秘的生理功能。

2019 年 1 月 11 日，Science 雜志發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，來自比利時(shí)弗蘭德斯生物技術(shù)研究所（Flanders Institute for Biotechnology）的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，APP 蛋白能夠通過結(jié)合特定受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號傳導(dǎo)。

研究人員表示，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為之前關(guān)于 APP 蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角，并有望開啟全新的阿爾茨海默病治療方式。

尋找了 30 年的答案

20 世紀(jì) 80 年代后期，全球幾個(gè)研究小組首次將與阿爾茨海默病密切相關(guān)的淀粉樣蛋白片段追溯到 21 號染色體上的 APP 基因。APP 基因編碼出較長的蛋白質(zhì)，并切割成多個(gè)片段，其中一個(gè)片段最終形成了淀粉樣蛋白斑塊。

數(shù)十年來科學(xué)家的研究集中于導(dǎo)致 β 淀粉樣蛋白片段形成及其隨后聚集的過程，以期尋找阿爾茨海默病的新治療途徑。然而距離 APP 蛋白首次被鑒定以來已經(jīng)過去了 30 多年，一個(gè)重要的問題仍然沒有答案：APP 蛋白的這些片段究竟發(fā)揮著什么樣的生理功能？

為了回答這個(gè)問題，弗蘭德斯生物技術(shù)研究所大腦與疾病研究中心的 Bart De Strooper 和 Heather Rice 博士嘗試尋找與 APP 蛋白相互作用的神經(jīng)細(xì)胞受體。

“我們知道 APP 蛋白通過細(xì)胞外部釋放的蛋白質(zhì)發(fā)揮其作用。為了了解其功能，我們需要尋找位于細(xì)胞表面的結(jié)合受體?！盚eather Rice 解釋說。

最終，研究人員發(fā)現(xiàn)突觸（即兩個(gè)不同神經(jīng)元連接傳遞信號的結(jié)構(gòu)）中存在一種受體。“我們發(fā)現(xiàn)分泌到細(xì)胞外的部分 APP 蛋白，與一種名為 GABABR1a 的受體相互作用，并對突觸中的神經(jīng)元信號傳導(dǎo)產(chǎn)生抑制。”Heather Rice 說。

圖 | 分泌到細(xì)胞外的 APP 蛋白與受體 GABABR1a 相互作用（來源：Science）

“雖然阿爾茨海默病病例中 APP 基因的突變都會影響 β 淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，但我們并不知道蛋白質(zhì)功能的其它方面是否也會影響阿爾茨海默病。”Bart De Strooper 說。

Bart De Strooper 認(rèn)為，這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)為之前關(guān)于淀粉樣前體蛋白和阿爾茨海默病的研究增添了新的視角。“新發(fā)現(xiàn)的 APP 蛋白的生理功能可能是我們在阿爾茨海默病小鼠模型和人類患者臨床發(fā)病前所見的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)異常的基礎(chǔ)。令人興奮的是，針對這種受體的療法可能會減輕老年癡呆等疾病患者的異常癥狀?！?/span>

研究論文通訊作者 Joris de Wit 補(bǔ)充道，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的臨床意義可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過阿爾茨海默病。“有趣的是，GABABR 信號傳導(dǎo)涉及多種神經(jīng)和精神疾病，包括癲癇、抑郁癥、成癮和精神分裂癥。現(xiàn)在我們知道部分 APP 蛋白是如何通過 GABAB 受體調(diào)節(jié)神經(jīng)元信號，我們可以開發(fā)在其他臨床環(huán)境中恢復(fù)這種神經(jīng)元信號傳導(dǎo)的藥物的新方法。”

蒙著眼睛開槍的藥物研發(fā)

在今天，人們?nèi)匀粵]有找到阿爾茨海默病的確切病因，過去 20 年來，基于“β淀粉樣蛋白”和“tau 蛋白”假說所開展的新藥研發(fā)也幾乎全軍覆沒。

因此對于阿爾茨海默病的藥物研發(fā)也被形象地比喻為“蒙著眼睛開槍”。

2012 年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物 bapineuzumab 在 III 期臨床慘遭失敗；2014 年，瑞士制藥巨頭羅氏旨在清除 AD 患者大腦中 β 淀粉樣蛋白斑塊的的單抗藥物 gantenerumab，也以失敗告終；2016 年，制藥巨頭禮來廣受矚目的阿茲海默病新藥 solanezumab 在 III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也未達(dá)預(yù)期；2017 年默沙東宣布停止開發(fā) BACE 抑制劑藥物 verubecestat。

2018 年 1 月，對單抗藥物 solanezumab 仍保有一絲希望的禮來，最終在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表令人失望的 III 期臨床數(shù)據(jù)；2018 年 5 月，強(qiáng)生宣布終止了 BACE 抑制劑 atabecestat 的 II/III 期研究；2018 年 6 月，禮來/阿斯利康宣布終止 lanabecestat（口服 BACE 抑制劑）治療阿爾茨海默病的全球 III 期項(xiàng)目，包括 lanabecestat 治療早期 AD 的 III 期研究 AMARANTH、治療輕度 AD 癡呆的 III 期研究 DAYBREAK-ALZ、AMARANTH 的擴(kuò)展研究。

(圖源：麻省理工科技評論) 

由于阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯(lián)邦政府對其投入的總經(jīng)費(fèi)已達(dá) 111 億美金，涉及 989 個(gè)機(jī)構(gòu)的 34649 個(gè)項(xiàng)目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，十多年努力的多個(gè)藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗，無疑為阿爾茨海默病的新藥研發(fā)蒙上了厚厚的陰云。

如何解開阿爾茨海默病的神秘面紗，已經(jīng)成為當(dāng)前科學(xué)家們需要重新思考的問題。

近幾年對阿爾茨海默病更多的發(fā)現(xiàn)，正在逐漸填補(bǔ)研究者們的“操作手冊”，更多的變體和突變被發(fā)現(xiàn)，更多的項(xiàng)目和臨床試驗(yàn)也將展開。

在 2018 年神經(jīng)科學(xué)學(xué)會年會上，美國德克薩斯州富翁 James Truchard 就曾宣布，懸賞 400 萬美元，以尋找對阿爾茨海默病的新見解。

人生的最后一道坎

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。

自從 1906 年，德國精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛羅斯·阿爾茨海默首次發(fā)現(xiàn)并以他的名字命名這種疾病至今，百余年已經(jīng)過去，人們?nèi)耘f沒有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

與健康人相比，阿爾茲海默病患者會出現(xiàn)腦萎縮。在顯微鏡下，阿爾茨海默病病患大腦中的 β 淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)清晰可見，其中神經(jīng)纖維結(jié)是由微管相關(guān)蛋白質(zhì) Tau 蛋白質(zhì)過度磷酸化并且堆積在細(xì)胞內(nèi)聚集而成。